5-HTP e Creatina para Depressão Fase R33

O transtorno depressivo maior (TDM) tem uma prevalência ao longo da vida de mais de 16%1 e está associado à redução da produtividade no trabalho,2 incapacidade,3 aumento da mortalidade4 e aumento das taxas de tentativas de suicídio5 e suicídios consumados.6 Infelizmente, cerca de 34% não respondem aos ADs (ADs) padrão.7 Fatores ambientais e relacionados ao paciente que aumentam o risco de TDM podem identificar novos mecanismos subjacentes ao distúrbio. Um desses fatores pode ser a hipóxia relativa. Pessoas com condições médicas hipóxicas, como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica, correm maior risco de depressão e suicídio em comparação com aquelas com outras condições médicas crônicas.8-12 Fumar também promove hipóxia13 e está associado a riscos aumentados de suicídio e depressão.14-16 De especial relevância para este estudo, viver em grandes altitudes produz hipóxia relativa mesmo após meses,17 e está associado a riscos aumentados de suicídio18-22 e depressão.23,24 A hipóxia pode contribuir para o MDD de pelo menos duas maneiras. Primeiro, a bioenergética cerebral é alterada tanto na hipóxia quanto no TDM. A hipóxia reduz vários marcadores neuroquímicos da atividade cerebral, incluindo fosfocreatina (PCr) e n-acetilaspartato (NAA),25 e altera a dinâmica mitocondrial no hipocampo.26,27 A espectroscopia de ressonância magnética de prótons (1H-MRS) mostra que residentes em grandes altitudes alteraram o pH do cérebro inteiro e reduziram as proporções de fosfato inorgânico para fosfato total (tP) em comparação com pessoas que vivem no nível do mar.28 Em pacientes deprimidos, fósforo MRS (31P-MRS) mostra concentrações reduzidas de trifosfato de nucleotídeos (NTP) e concentrações diminuídas de PCr; A resposta da DA está associada a aumentos de PCr e NTP.29 A hipóxia também pode promover TDM por alterar a produção de serotonina (5-HT). A hipóxia crônica reduz o 5-HT no prosencéfalo e no tronco cerebral em roedores.30 A conversão de triptofano em 5-hidroxitriptofano (5-HTP) pela triptofano hidroxilase é dependente de oxigênio e retardada pela hipóxia.31,32 Estudos em animais mostraram que os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs) não são tão eficazes em altitude,33 possivelmente devido à produção inadequada de 5-HT. Reduções na síntese de 5-HT e ineficiências na bioenergética podem contribuir para a conectividade funcional alterada do cérebro. O MDD pode interromper a regulação emocional cortical,34 e estudos de conectividade funcional em estado de repouso (fcMRI) sugerem que a depressão envolve conectividade reduzida entre as regiões corticais frontais e a amígdala,35 enquanto a resposta AD se correlaciona com a normalização dessas conexões.36 As alterações na conectividade associadas à resposta à DA estão correlacionadas com alterações nos metabólitos cerebrais,37 sugerindo uma ligação com a bioenergética cerebral.

Isso sugere dois suplementos naturais como intervenções para a depressão. O monohidrato de creatina oral (Cr) pode melhorar a bioenergética em MDD, pois a Cr altera os níveis cerebrais de tCr, PCr e NTP.38 Além disso, Cr produz melhorias no humor39 correlacionadas com a normalização dos níveis de PCr40 e conectividade estrutural.41 Alterações na síntese de 5-HT devido à hipóxia poderiam ser corrigidas pelo 5-HTP, pois sua conversão em 5-HT não é dependente de oxigênio. O 5-HTP eleva os níveis cerebrais de 5-HT e tem eficácia AD em ensaios clínicos.42 O estudo proposto é um estudo de duas fases e três braços para avaliar se o aumento de SSRI/SNRI com os suplementos Cr, 5-HTP ou sua combinação (5-HTP+Cr) pode aumentar a resposta de AD em MDD resistente ao tratamento. Na fase R61, o estudo avaliará a capacidade das intervenções de alterar as assinaturas biológicas associadas à depressão, conforme medido por 31P-MRS, fcMRI e alterações no sangue total 5-HT. Na fase R33, o estudo tentará replicar os achados acima com variação de dose e avaliar sua correlação com os resultados clínicos. O estudo terá os seguintes objetivos:

Objetivo 1. Replicar as alterações clinicamente significativas nas assinaturas biológicas (razões PCr:tP medidas por 31P-MRS, conectividade sgACC medida por fcMRI e serotonina no sangue total) demonstradas na fase R61, seguindo a regra de decisão observada acima.

Objetivo 2. Demonstrar que as alterações em cada um dos marcadores acima que são transportadas da fase R61 estão correlacionadas com as alterações na depressão conforme medido pela Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton de 17 itens, que seria estudada em um ensaio de eficácia subsequente.

Os resultados do estudo ajudarão a elucidar a eficácia potencial de uma nova combinação de suplementos nutricionais em pessoas com TDM, dadas fortes evidências epidemiológicas e fisiológicas sugerindo que a hipóxia relativa pode contribuir para a depressão por meio de alterações na bioenergética cerebral e na síntese de 5-HT. O envolvimento do alvo será indicado por melhorias na conectividade funcional e no metabolismo da energia cortical frontal.