5-HTP et Créatine pour la Dépression Phase R33

Le trouble dépressif majeur (TDM) a une prévalence au cours de la vie de plus de 16 %1 et est associé à une productivité au travail réduite,2 à une invalidité,3 à une mortalité accrue4 et à des taux accrus de tentatives de suicide5 et de suicides réussis.6 Malheureusement, environ 34 % ne répondent pas aux AD standard (AD).7 Les facteurs environnementaux et au niveau du patient qui augmentent le risque de TDM pourraient identifier de nouveaux mécanismes sous-jacents au trouble. Un de ces facteurs peut être une hypoxie relative. Les personnes atteintes de troubles médicaux hypoxiques, comme l'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive, présentent un risque plus élevé de dépression et de suicide que celles atteintes d'autres troubles médicaux chroniques.8-12 Le tabagisme favorise également l'hypoxie13 et est lié à des risques accrus de suicide et de dépression.14-16 Fait particulièrement pertinent pour cette étude, vivre à haute altitude produit une hypoxie relative même après des mois,17 et est lié à des risques accrus de suicide18-22 et de dépression.23,24 L'hypoxie pourrait contribuer au TDM d'au moins deux façons. Premièrement, la bioénergétique cérébrale est altérée à la fois dans l'hypoxie et dans le TDM. L'hypoxie réduit plusieurs marqueurs neurochimiques de l'activité cérébrale, y compris la phosphocréatine (PCr) et le n-acétylaspartate (NAA),25 et modifie la dynamique mitochondriale dans l'hippocampe.26,27 La spectroscopie par résonance magnétique des protons (1H-MRS) montre que les résidents de haute altitude ont modifié le pH du cerveau entier et réduit les rapports phosphate inorganique sur phosphate total (tP) par rapport aux personnes vivant au niveau de la mer.28 Chez les patients déprimés, le phosphore MRS (31P-MRS) montre des concentrations réduites de nucléotide triphosphate (NTP) et des concentrations réduites de PCr ; La réponse AD est associée à des augmentations de PCr et de NTP.29 L'hypoxie pourrait également favoriser le TDM en modifiant la production de sérotonine (5-HT). L'hypoxie chronique réduit la 5-HT dans le cerveau antérieur et le tronc cérébral chez les rongeurs.30 La conversion du tryptophane en 5-hydroxytryptophane (5-HTP) par la tryptophane hydroxylase est dépendante de l'oxygène et ralentie par l'hypoxie.31,32 Des études animales ont montré que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ne sont pas aussi efficaces en altitude,33 peut-être en raison d'une production insuffisante de 5-HT. Les réductions de la synthèse de 5-HT et les inefficacités de la bioénergétique pourraient toutes deux contribuer à une connectivité fonctionnelle cérébrale altérée. Le TDM peut perturber la régulation des émotions corticales,34 et les études de connectivité fonctionnelle à l'état de repos (fcMRI) suggèrent que la dépression implique une connectivité réduite entre les régions corticales frontales et l'amygdale,35 tandis que la réponse AD est corrélée à la normalisation de ces connexions.36 Les altérations de la connectivité associées à la réponse AD sont corrélées avec des changements dans les métabolites cérébraux,37 suggérant un lien avec la bioénergétique cérébrale.

Cela suggère deux suppléments naturels comme interventions pour la dépression. Le monohydrate de créatine (Cr) oral pourrait améliorer la bioénergie dans le TDM, car la Cr modifie les niveaux de tCr, PCr et NTP dans le cerveau.38 De plus, Cr produit des améliorations de l'humeur39 corrélées à la normalisation des niveaux de PCr40 et de la connectivité structurelle.41 Les altérations de la synthèse de 5-HT dues à l'hypoxie pourraient être rectifiées par le 5-HTP, car sa conversion en 5-HT n'est pas dépendante de l'oxygène. Le 5-HTP élève les niveaux de 5-HT dans le cerveau et a une efficacité dans la MA dans les essais cliniques.42 L'étude proposée est un essai à deux phases et à trois bras pour évaluer si l'augmentation des ISRS/IRSN avec les suppléments Cr, 5-HTP ou leur combinaison (5-HTP+Cr) peut améliorer la réponse à la MA dans le TDM résistant au traitement. Dans la phase R61, l'étude évaluera la capacité des interventions à modifier les signatures biologiques associées à la dépression, telles que mesurées par 31P-MRS, fcMRI et les modifications de la 5-HT dans le sang total. Dans la phase R33, l'étude tentera de reproduire les résultats ci-dessus avec une variation de dose et d'évaluer leur corrélation avec les résultats cliniques. L'étude aura les objectifs suivants :

Objectif 1. Répliquer les changements cliniquement significatifs dans les signatures biologiques (rapports PCr: tP mesurés par 31P-MRS, connectivité sgACC mesurée par fcMRI et sérotonine dans le sang total) démontrés dans la phase R61, en suivant la règle de décision indiquée ci-dessus.

Objectif 2. Démontrer que les modifications de chacun des marqueurs ci-dessus qui sont reportées de la phase R61 sont corrélées avec les modifications de la dépression telles que mesurées par l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton à 17 éléments, qui serait étudiée dans un essai d'efficacité ultérieur.

Les résultats de l'étude aideront à élucider l'efficacité potentielle d'une nouvelle combinaison de suppléments nutritionnels chez les personnes atteintes de TDM, étant donné de solides preuves épidémiologiques et physiologiques suggérant qu'une hypoxie relative peut contribuer à la dépression par des altérations de la bioénergétique cérébrale et de la synthèse de la 5-HT. L'engagement cible sera indiqué par des améliorations de la connectivité fonctionnelle et du métabolisme énergétique cortical frontal.