5-HTP i Kreatyna na Depresję Faza R33

Rozpowszechnienie dużej depresji (MDD) w ciągu całego życia wynosi ponad 16%1 i wiąże się ze zmniejszoną wydajnością pracy2, niepełnosprawnością3, zwiększoną śmiertelnością4 oraz zwiększonym odsetkiem prób samobójczych5 i samobójstw dokonanych.6 Niestety, ~34% nie reaguje na standardowe AD (AD).7 Czynniki środowiskowe i na poziomie pacjenta, które zwiększają ryzyko MDD, mogą wskazać nowe mechanizmy leżące u podstaw tego zaburzenia. Jednym z takich czynników może być względna hipoksja. Osoby z niedotlenieniem, takie jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc, są bardziej narażone na depresję i samobójstwo niż osoby z innymi przewlekłymi schorzeniami.8-12 Palenie również sprzyja niedotlenieniu13 i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem samobójstwa i depresji.14-16 Szczególne znaczenie dla tego badania ma mieszkanie na dużej wysokości, które powoduje względne niedotlenienie nawet po miesiącach,17 i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem samobójstwa18-22 i depresji.23,24 Niedotlenienie może przyczynić się do MDD na co najmniej dwa sposoby. Po pierwsze, bioenergetyka mózgu zmienia się zarówno w przypadku niedotlenienia, jak i MDD. Niedotlenienie zmniejsza kilka neurochemicznych markerów aktywności mózgu, w tym fosfokreatynę (PCr) i n-acetyloasparaginian (NAA)25 oraz zmienia dynamikę mitochondriów w hipokampie.26,27 Spektroskopia protonowego rezonansu magnetycznego (1H-MRS) pokazuje, że mieszkańcy dużych wysokości zmienili pH całego mózgu i obniżyli stosunek fosforanów nieorganicznych do fosforanów całkowitych (tP) w porównaniu z osobami mieszkającymi na poziomie morza.28 U pacjentów z depresją MRS fosforu (31P-MRS) wykazuje obniżone stężenie trójfosforanu nukleotydu (NTP) i obniżone stężenie PCr; Odpowiedź AD jest związana ze wzrostem PCr i NTP.29 Niedotlenienie może również sprzyjać MDD poprzez zmianę produkcji serotoniny (5-HT). Przewlekłe niedotlenienie zmniejsza 5-HT w przodomózgowiu i pniu mózgu u gryzoni.30 Konwersja tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu (5-HTP) przez hydroksylazę tryptofanu jest zależna od tlenu i spowalniana przez niedotlenienie.31,32 Badania na zwierzętach wykazały, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) nie są tak skuteczne na wysokości,33 prawdopodobnie z powodu niewystarczającej produkcji 5-HT. Zmniejszenie syntezy 5-HT i nieefektywność bioenergetyki mogą przyczynić się do zmienionej funkcjonalnej łączności mózgu. MDD może zakłócać korową regulację emocji, 34 a badania funkcjonalnej łączności w stanie spoczynku (fcMRI) sugerują, że depresja obejmuje zmniejszoną łączność między czołowymi obszarami korowymi a ciałem migdałowatym, 35 podczas gdy odpowiedź AD koreluje z normalizacją tych połączeń. 36 Zmiany w łączności związane z odpowiedzią AD są skorelowane ze zmianami w metabolitach mózgu,37 co sugeruje związek z bioenergetyką mózgu.

Sugeruje to dwa naturalne suplementy jako interwencje w przypadku depresji. Doustny monohydrat kreatyny (Cr) może poprawić bioenergetykę w MDD, ponieważ Cr zmienia poziomy tCr, PCr i NTP w mózgu.38 Co więcej, Cr powoduje poprawę nastroju39 skorelowaną z normalizacją poziomów PCr40 i łącznością strukturalną.41 Zmiany w syntezie 5-HT spowodowane niedotlenieniem można naprawić za pomocą 5-HTP, ponieważ jego konwersja do 5-HT nie jest zależna od tlenu. 5-HTP podnosi poziomy 5-HT w mózgu i ma skuteczność AD w badaniach klinicznych.42 Proponowane badanie jest dwufazowym, trójramiennym badaniem mającym na celu ocenę, czy augmentacja SSRI/SNRI za pomocą suplementów Cr, 5-HTP lub ich kombinacji (5-HTP+Cr) może zwiększyć odpowiedź AD w opornym na leczenie MDD. W fazie R61 badanie oceni zdolność interwencji do zmiany sygnatur biologicznych związanych z depresją, mierzonych za pomocą 31P-MRS, fcMRI i zmian 5-HT we krwi pełnej. W fazie R33 w badaniu podjęta zostanie próba powtórzenia powyższych wyników przy zmianie dawki i ocenienia ich korelacji z wynikami klinicznymi. Badanie będzie miało następujące cele:

Cel 1. Odtwórz klinicznie znaczące zmiany sygnatur biologicznych (stosunki PCr:tP mierzone za pomocą 31P-MRS, łączność sgACC mierzona za pomocą fcMRI i serotonina we krwi pełnej) wykazywane w fazie R61, zgodnie z regułą decyzyjną opisaną powyżej.

Cel 2. Wykazać, że zmiany w każdym z powyższych markerów, które zostały przeniesione z fazy R61, są skorelowane ze zmianami depresji mierzonymi za pomocą 17-itemowej Skali Oceny Depresji Hamiltona, która będzie badana w kolejnej próbie skuteczności.

Wyniki badań pomogą wyjaśnić potencjalną skuteczność nowej kombinacji suplementów diety u osób z MDD, biorąc pod uwagę mocne dowody epidemiologiczne i fizjologiczne sugerujące, że względna hipoksja może przyczyniać się do depresji poprzez zmiany w bioenergetyce mózgu i syntezie 5-HT. Zaangażowanie docelowe zostanie wskazane przez poprawę łączności funkcjonalnej i metabolizmu energii kory czołowej.