5-HTP a kreatin pro depresi R33 fáze

Velká depresivní porucha (MDD) má celoživotní prevalenci přes 16 %1 a je spojena se sníženou produktivitou práce,2 invaliditou,3 zvýšenou úmrtností4 a zvýšeným počtem sebevražedných pokusů5 a dokončených sebevražd.6 Bohužel ~34 % nereaguje na standardní AD (AD).7 Environmentální faktory a faktory na úrovni pacienta, které zvyšují riziko MDD, by mohly určit nové mechanismy, které jsou základem této poruchy. Jedním z takových faktorů může být relativní hypoxie. Osoby s hypoxickým onemocněním, jako je astma a chronická obstrukční plicní nemoc, jsou vystaveny vyššímu riziku deprese a sebevraždy ve srovnání s osobami s jinými chronickými onemocněními.8-12 Kouření také podporuje hypoxii13 a je spojeno se zvýšeným rizikem sebevražd a deprese.14-16 Pro tuto studii je zvláště důležité, že život ve vysoké nadmořské výšce způsobuje relativní hypoxii i po měsících17 a je spojen se zvýšeným rizikem sebevražd18-22 a deprese.23,24 Hypoxie by mohla přispět k MDD alespoň dvěma způsoby. Za prvé, bioenergetika mozku je změněna jak při hypoxii, tak při MDD. Hypoxie snižuje několik neurochemických markerů mozkové aktivity, včetně fosfokreatinu (PCr) a n-acetylaspartátu (NAA),25 a mění mitochondriální dynamiku v hippocampu.26,27 Protonová magnetická rezonanční spektroskopie (1H-MRS) ukazuje, že obyvatelé vysokých nadmořských výšek změnili pH celého mozku a snížili poměr anorganického fosfátu k celkovému fosfátu (tP) ve srovnání s osobami žijícími na úrovni moře.28 U pacientů s depresí vykazuje fosforová MRS (31P-MRS) snížené koncentrace nukleotidtrifosfátu (NTP) a snížené koncentrace PCr; AD odpověď je spojena se zvýšením PCr a NTP.29 Hypoxie by také mohla podporovat MDD změnou produkce serotoninu (5-HT). Chronická hypoxie snižuje 5-HT v předním mozku a mozkovém kmeni u hlodavců.30 Přeměna tryptofanu na 5-hydroxytryptofan (5-HTP) tryptofanhydroxylázou je závislá na kyslíku a zpomaluje ji hypoxie.31,32 Studie na zvířatech ukázaly, že selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nejsou tak účinné ve výšce33, pravděpodobně kvůli nedostatečné produkci 5-HT. Snížení syntézy 5-HT a neefektivita v bioenergetice by mohly přispět ke změněné funkční konektivitě mozku. MDD může narušit regulaci kortikálních emocí34 a studie funkční konektivity v klidovém stavu (fcMRI) naznačují, že deprese zahrnuje sníženou konektivitu mezi frontálními kortikálními oblastmi a amygdalou,35 zatímco odpověď AD koreluje s normalizací těchto spojení.36 Změny v konektivitě spojené s AD odpovědí korelují se změnami v mozkových metabolitech,37 což naznačuje vazbu na mozkovou bioenergetiku.

To naznačuje dva přírodní doplňky jako intervence proti depresi. Perorální kreatin monohydrát (Cr) by mohl zlepšit bioenergetiku při MDD, protože Cr mění hladiny tCr, PCr a NTP v mozku.38 Kromě toho Cr způsobuje zlepšení nálady39 v korelaci s normalizací hladin PCr40 a strukturální konektivity.41 Změny v syntéze 5-HT způsobené hypoxií by mohly být napraveny 5-HTP, protože jeho konverze na 5-HT není závislá na kyslíku. 5-HTP zvyšuje hladiny 5-HT v mozku a má v klinických studiích účinnost proti AD.42 Navrhovaná studie je dvoufázová tříramenná studie, která má vyhodnotit, zda augmentace SSRI/SNRI s doplňky Cr, 5-HTP nebo jejich kombinace (5-HTP+Cr) může zvýšit odpověď AD u MDD rezistentního na léčbu. Ve fázi R61 bude studie hodnotit schopnost intervencí změnit biologické podpisy spojené s depresí, měřeno pomocí 31P-MRS, fcMRI a změn v 5-HT v plné krvi. Ve fázi R33 se studie pokusí replikovat výše uvedená zjištění s variací dávky a vyhodnotit jejich korelaci s klinickými výsledky. Studie bude mít následující cíle:

Cíl 1. Replikovat klinicky významné změny v biologických signaturách (poměry PCr:tP měřené pomocí 31P-MRS, konektivita sgACC měřená pomocí fcMRI a serotonin z plné krve) demonstrované ve fázi R61 podle rozhodovacího pravidla uvedeného výše.

Cíl 2. Prokázat, že změny v každém z výše uvedených markerů, které jsou přeneseny z fáze R61, korelují se změnami deprese měřenými 17-položkovou Hamiltonovou škálou pro hodnocení deprese, která by byla studována v následné studii účinnosti.

Výsledky studie pomohou objasnit potenciální účinnost nové kombinace výživových doplňků u osob s MDD, vzhledem k silným epidemiologickým a fyziologickým důkazům naznačujícím, že relativní hypoxie může přispívat k depresi prostřednictvím změn v bioenergetice mozku a syntéze 5-HT. Cílové zapojení bude indikováno zlepšením funkční konektivity a frontálního kortikálního energetického metabolismu.