5-HTP 和肌酸用于抑郁症 R33 阶段

重度抑郁症 (MDD) 的终生患病率超过 16%1，并且与工作效率下降、2 残疾、3 死亡率增加、4 以及自杀未遂率 5 和自杀完成率增加有关。 6 不幸的是，约有 34% 的人对标准广告 (AD) 没有反应。7 增加 MDD 风险的环境和患者层面因素可以查明该疾病的新机制。 其中一个因素可能是相对缺氧。 与患有其他慢性疾病的人相比，患有哮喘和慢性阻塞性肺病等缺氧疾病的人患抑郁症和自杀的风险更高。 8-12 吸烟还会导致缺氧 13，并与自杀和抑郁症的风险增加有关。 14-16 与这项研究特别相关的是，生活在高海拔地区甚至在数月后仍会产生相对缺氧，17 并且与自杀 18-22 和抑郁症的风险增加有关。 23,24 缺氧至少可以通过两种方式促成 MDD。 首先，大脑生物能量学在缺氧和 MDD 中都会发生变化。 缺氧会降低大脑活动的几种神经化学标志物，包括磷酸肌酸 (PCr) 和 n-乙酰天冬氨酸 (NAA)，25 并改变海马体中的线粒体动力学。 26,27 质子磁共振波谱 (1H-MRS) 显示，与居住在海平面的人相比，高海拔地区的居民改变了整个大脑的 pH 值，降低了无机磷酸盐与总磷酸盐 (tP) 的比率。 28 在抑郁症患者中，磷 MRS (31P-MRS) 显示三磷酸核苷酸 (NTP) 浓度降低和 PCr 浓度降低； AD 反应与 PCr 和 NTP 的增加有关。29 缺氧还可以通过改变血清素 (5-HT) 的产生来促进 MDD。 慢性缺氧会降低啮齿动物前脑和脑干中的 5-HT。 30 色氨酸羟化酶将色氨酸转化为 5-羟色氨酸 (5-HTP) 的过程依赖于氧气，并因缺氧而减慢。 31,32 动物研究表明，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 在高海拔地区效果不佳，33 可能是因为 5-HT 生成不足。 5-HT 合成的减少和生物能量学的低效都可能导致大脑功能连接的改变。 MDD 可能会破坏皮层情绪调节，34 静息状态功能连接 (fcMRI) 研究表明，抑郁症涉及额叶皮层区域和杏仁核之间的连接性降低，35 而 AD 反应与这些连接的正常化相关。 36 与 AD 反应相关的连通性改变与大脑代谢物的变化相关，37 表明与大脑生物能量学有关。

这表明两种天然补品可以作为抑郁症的干预措施。 口服肌酸一水合物 (Cr) 可以改善 MDD 的生物能量学，因为 Cr 会改变大脑的 tCr、PCr 和 NTP 水平。 38 此外，Cr 改善了与 PCr 水平 40 和结构连通性正常化相关的情绪 39。 41 由于缺氧引起的 5-HT 合成的改变可以通过 5-HTP 纠正，因为它向 5-HT 的转化不依赖于氧气。 5-HTP 提高大脑 5-HT 水平，并在临床试验中具有 AD 疗效。 42 拟议的研究是一项两阶段、三组试验，旨在评估 SSRI/SNRI 补充剂 Cr、5-HTP 或其组合 (5-HTP+Cr) 是否可以增强难治性 MDD 中的 AD 反应。 在 R61 阶段，该研究将评估干预措施改变与抑郁症相关的生物学特征的能力，通过 31P-MRS、fcMRI 和全血 5-HT 的变化来测量。 在 R33 阶段，该研究将尝试通过剂量变化复制上述发现，并评估它们与临床结果的相关性。 该研究将有以下目标：

目标 1. 按照上述决策规则，复制 R61 阶段中显示的生物特征（通过 31P-MRS 测量的 PCr:tP 比率、通过 fcMRI 测量的 sgACC 连通性以及全血血清素）中具有临床意义的变化。

目标 2. 证明从 R61 阶段延续下来的上述每个标志物的变化与抑郁症的变化相关，如 17 项汉密尔顿抑郁量表所测量的，这将在随后的疗效试验中进行研究。

鉴于强有力的流行病学和生理学证据表明相对缺氧可通过大脑生物能量学和 5-HT 合成的改变导致抑郁症，研究结果将有助于阐明新型营养补充剂组合对 MDD 患者的潜在疗效。 目标参与将通过功能连接和额叶皮质能量代谢的改善来指示。