5-HTP en creatine voor depressie R33-fase

Depressieve stoornis (MDD) heeft een 'ooit'-prevalentie van meer dan 16%1 en wordt in verband gebracht met verminderde arbeidsproductiviteit2, invaliditeit3, verhoogde mortaliteit4 en meer zelfmoordpogingen5 en voltooide zelfmoorden.6 Helaas reageert ~34% niet op standaard AD's (AD's).7 Omgevingsfactoren en factoren op patiëntniveau die het risico op MDD verhogen, kunnen nieuwe mechanismen aan het licht brengen die ten grondslag liggen aan de aandoening. Een van die factoren kan relatieve hypoxie zijn. Personen met hypoxische medische aandoeningen, zoals astma en chronische obstructieve longziekte, lopen een hoger risico op depressie en zelfmoord in vergelijking met mensen met andere chronische medische aandoeningen.8-12 Roken bevordert ook hypoxie13 en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op zelfmoord en depressie.14-16 Van bijzonder belang voor deze studie is dat leven op grote hoogte zelfs na maanden relatieve hypoxie veroorzaakt17 en in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op zelfmoord18-22 en depressie.23,24 Hypoxie kan op ten minste twee manieren bijdragen aan MDD. Ten eerste is de bio-energetica van de hersenen veranderd in zowel hypoxie als MDD. Hypoxie vermindert verschillende neurochemische markers van hersenactiviteit, waaronder fosfocreatine (PCr) en n-acetylaspartaat (NAA),25 en verandert de mitochondriale dynamiek in de hippocampus.26,27 Protonmagnetische resonantiespectroscopie (1H-MRS) laat zien dat bewoners op grote hoogte de pH van de hele hersenen hebben veranderd en de verhoudingen van anorganisch fosfaat tot totaal fosfaat (tP) hebben verlaagd in vergelijking met personen die op zeeniveau wonen.28 Bij depressieve patiënten vertoont fosfor-MRS (31P-MRS) verlaagde nucleotidetrifosfaat (NTP)-concentraties en verlaagde PCr-concentraties; AD-respons wordt geassocieerd met toename van PCr en NTP.29 Hypoxie kan ook MDD bevorderen door de productie van serotonine (5-HT) te veranderen. Chronische hypoxie vermindert 5-HT in de voorhersenen en hersenstam bij knaagdieren.30 De omzetting van tryptofaan in 5-hydroxytryptofaan (5-HTP) door tryptofaanhydroxylase is zuurstofafhankelijk en wordt vertraagd door hypoxie.31,32 Dierstudies hebben aangetoond dat selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) niet zo effectief zijn op hoogte,33 mogelijk vanwege onvoldoende 5-HT-productie. Reducties in 5-HT-synthese en inefficiënties in bio-energetica kunnen beide bijdragen aan veranderde hersenfunctionele connectiviteit. MDD kan de corticale emotieregulatie verstoren,34 en onderzoek naar functionele connectiviteit in rusttoestand (fcMRI) suggereert dat depressie een verminderde connectiviteit inhoudt tussen frontale corticale gebieden en de amygdala,35 terwijl AD-respons correleert met normalisatie van die verbindingen.36 Veranderingen in connectiviteit geassocieerd met AD-respons zijn gecorreleerd met veranderingen in hersenmetabolieten, wat een verband suggereert met hersenbio-energetica.

Dit suggereert twee natuurlijke supplementen als interventies voor depressie. Oraal creatine-monohydraat (Cr) zou de bio-energetica bij MDD kunnen verbeteren, aangezien Cr de tCr-, PCr- en NTP-niveaus in de hersenen verandert.38 Bovendien produceert Cr verbeteringen in de stemming39 die verband houden met normalisatie van PCr-niveaus40 en structurele connectiviteit.41 Veranderingen in de 5-HT-synthese als gevolg van hypoxie kunnen worden verholpen door 5-HTP, aangezien de omzetting ervan in 5-HT niet zuurstofafhankelijk is. 5-HTP verhoogt de 5-HT-niveaus in de hersenen en heeft AD-werkzaamheid in klinische onderzoeken.42 De voorgestelde studie is een tweefasige, driearmige studie om te evalueren of SSRI/SNRI-augmentatie met de supplementen Cr, 5-HTP of hun combinatie (5-HTP+Cr) de AD-respons bij therapieresistente MDD kan verbeteren. In de R61-fase zal de studie het vermogen van de interventies beoordelen om biologische handtekeningen geassocieerd met depressie te veranderen, zoals gemeten door 31P-MRS, fcMRI en veranderingen in volbloed 5-HT. In de R33-fase zal de studie proberen de bovenstaande bevindingen te repliceren met dosisvariatie en hun correlatie met klinische resultaten te evalueren. De studie zal de volgende doelen hebben:

Doel 1. Repliceer de klinisch betekenisvolle veranderingen in biologische kenmerken (PCr:tP-verhoudingen zoals gemeten door 31P-MRS, sgACC-connectiviteit zoals gemeten door fcMRI en serotonine in volbloed) aangetoond in de R61-fase, volgens de hierboven vermelde beslissingsregel.

Doel 2. Demonstreer dat de veranderingen in elk van de bovenstaande markers die worden overgedragen uit de R61-fase gecorreleerd zijn met veranderingen in depressie zoals gemeten door de 17-item Hamilton Depression Rating Scale, die zou worden bestudeerd in een volgende werkzaamheidsstudie.

Studieresultaten zullen helpen bij het ophelderen van de potentiële werkzaamheid van een nieuwe combinatie van voedingssupplementen bij personen met MDD, gegeven sterk epidemiologisch en fysiologisch bewijs dat suggereert dat relatieve hypoxie kan bijdragen aan depressie door veranderingen in de bio-energetica van de hersenen en 5-HT-synthese. Doelbetrokkenheid zal worden aangegeven door verbeteringen in functionele connectiviteit en frontale corticale energiemetabolisme.