우울증 R33 단계를 위한 5-HTP 및 크레아틴

주요 우울 장애(MDD)는 평생 유병률이 16%가 넘고1 업무 생산성 감소,2 장애,3 사망률 증가,4 자살 시도율 증가5 및 자살 완료와 관련이 있습니다.6 불행하게도 ~34%는 표준 AD(AD)에 반응하지 못합니다. MDD의 위험을 증가시키는 환경 및 환자 수준 요인은 장애의 기저에 있는 새로운 메커니즘을 정확히 찾아낼 수 있습니다. 이러한 요인 중 하나는 상대적인 저산소증일 수 있습니다. 천식 및 만성폐쇄성폐질환과 같은 저산소증 환자는 다른 만성질환자에 비해 우울증 및 자살 위험이 더 높습니다.8-12 흡연은 또한 저산소증을 촉진하고13 자살 및 우울증 위험 증가와 관련이 있습니다.14-16 이 연구와 특히 관련이 있는 것은 높은 고도에서 생활하는 것은 몇 달이 지난 후에도 상대적 저산소증을 유발하고17 자살18-22 및 우울증의 위험 증가와 관련이 있다는 것입니다.23,24 저산소증은 적어도 두 가지 방식으로 MDD에 기여할 수 있습니다. 첫째, 저산소증과 MDD 모두에서 뇌 생체 에너지가 변경됩니다. 저산소증은 인산크레아틴(PCr) 및 n-아세틸아스파르테이트(NAA)를 포함한 뇌 활동의 여러 신경화학적 마커를 감소시키고 해마의 미토콘드리아 역학을 변경합니다.26,27 양성자 자기 공명 분광법(1H-MRS)은 고도가 높은 거주자가 해수면에 거주하는 사람에 비해 전체 뇌 pH를 변경하고 무기 인산염 대 총 인산염(tP) 비율을 감소시켰음을 보여줍니다.28 우울증 환자에서 인 MRS(31P-MRS)는 감소된 뉴클레오티드 트리포스페이트(NTP) 농도와 감소된 PCr 농도를 나타냅니다. AD 반응은 PCr 및 NTP의 증가와 관련이 있습니다. 저산소증은 또한 세로토닌(5-HT) 생산을 변경하여 MDD를 촉진할 수 있습니다. 만성 저산소증은 설치류의 전뇌와 뇌간에서 5-HT를 감소시킵니다.30 트립토판 수산화효소에 의한 트립토판의 5-하이드록시트립토판(5-HTP)으로의 전환은 산소 의존적이며 저산소증에 의해 느려집니다.31,32 동물 연구에 따르면 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)는 고도에서 그다지 효과적이지 않은 것으로 나타났습니다. 5-HT 합성의 감소와 생물 에너지학의 비효율은 둘 다 변경된 뇌 기능 연결성에 기여할 수 있습니다. MDD는 대뇌 피질의 감정 조절을 방해할 수 있으며, fcMRI(휴식 상태 기능적 연결성) 연구는 우울증이 전두엽 피질 영역과 편도체 사이의 연결성 감소를 포함하는 반면, AD 반응은 이러한 연결의 정상화와 관련이 있다고 제안합니다.36 알츠하이머병 반응과 관련된 연결성 변화는 뇌 대사 산물의 변화와 상관관계가 있으며,37 뇌 생체 에너지와 관련이 있음을 시사합니다.

이것은 우울증에 대한 개입으로 두 가지 천연 보충제를 제안합니다. 경구 크레아틴 일수화물(Cr)은 Cr이 뇌의 tCr, PCr 및 NTP 수준을 변경하므로 MDD의 생체 에너지를 개선할 수 있습니다.38 또한 Cr은 PCr 수준40 및 구조적 연결성41의 정상화와 상관 관계가 있는 기분 개선39을 생성합니다. 저산소증으로 인한 5-HT 합성의 변경은 5-HT로의 전환이 산소 의존적이지 않기 때문에 5-HTP에 의해 수정될 수 있습니다. 5-HTP는 뇌의 5-HT 수준을 높이고 임상 시험에서 AD 효능이 있습니다.42 제안된 연구는 보충제 Cr, 5-HTP 또는 이들의 조합(5-HTP+Cr)을 사용한 SSRI/SNRI 증강이 치료 저항성 MDD에서 알츠하이머병 반응을 향상시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위한 2상, 3군 시험입니다. R61 단계에서 이 연구는 31P-MRS, fcMRI 및 전혈 5-HT의 변화로 측정된 우울증과 관련된 생물학적 신호를 변경하기 위한 개입의 능력을 평가할 것입니다. R33 단계에서 연구는 위의 결과를 용량 변화로 복제하고 임상 결과와의 상관 관계를 평가하려고 시도합니다. 이 연구는 다음과 같은 목표를 가질 것입니다.

목표 1. 위에서 언급한 결정 규칙에 따라 R61 단계에서 입증된 생물학적 서명(31P-MRS로 측정한 PCr:tP 비율, fcMRI로 측정한 sgACC 연결성 및 전혈 세로토닌)의 임상적으로 의미 있는 변화를 복제합니다.

목표 2. R61 단계에서 이월된 위의 각 마커의 변화가 후속 효능 시험에서 연구될 17개 항목 Hamilton Depression Rating Scale로 측정된 우울증의 변화와 상관관계가 있음을 입증합니다.

연구 결과는 상대적인 저산소증이 뇌 생체 에너지 및 5-HT 합성의 변화를 통해 우울증에 기여할 수 있음을 시사하는 강력한 역학적 및 생리학적 증거를 고려할 때 MDD 환자에서 새로운 영양 보충제 조합의 잠재적 효능을 설명하는 데 도움이 될 것입니다. 목표 교전은 기능적 연결성 및 전두엽 피질 에너지 대사의 개선으로 표시됩니다.