トラスツズマブ デルクステカン (T-DXd): リキッド バイオプシーによる治療とコンパニオン診断 (CDx) の調整 (DIAMOND)

ヒト上皮成長因子受容体 2 陽性乳がんは、乳がんの 15% ～ 20% を占めます。 HER2 の過剰発現または増幅を特徴とするこのサブタイプに加え、少なくとも別の 35% の乳がんでは、より低いが検出可能なレベルで HER2 を発現しています。 これらの HER2 低腫瘍は、in situ ハイブリダイゼーション (ISH) による遺伝子増幅がない場合の免疫組織化学 (IHC) による HER2 1+ および 2+ スコアとして定義されました。 HER2 阻害治療中に HER2 の過剰発現/増幅が減少する可能性があるという証拠があり (4)、HER2 陽性グループの 15% の腫瘍が HER2 低グループの 35% に合併することが判明しました。 残念ながら、HER2 過剰発現/増幅された腫瘍の数が、進行中のどの時点で HER2 低発現グループに加わるのか、またこれが HER2 遮断の無効性とある程度一致するのかどうかは、現時点では不明です。

伝統的に、HER2 ステータスは次のように割り当てられます。(a) ある時点でのみ (診断)、一度だけ、そして永久に。 (b) 腫瘍組織のみ。 (c) 2 値 (はい/いいえ) スケールで。 (d) 従来の抗 HER2 療法のみを割り当てるという限定された目的。 しかし、HER2の機能発現は二元的ではなく、連続体に沿って分布しており、本質的に二峰性であることがますます明らかになりつつある。 (過剰) 発現とコピー数の変動は共因子として考慮する必要があります。 また、トラスツズマブ デルクステカン (t-Dxd) などの新規薬剤は既存の診断シナリオに「適応」しない可能性があるが、専用のコンパニオン診断 (CDx) が必要になる可能性があるようです。 さらに、IHC または ISH 組織診断スキームは、利用可能なさまざまな臨床 HER2 遮断レジメンにはもはや適用できず、代替が必要となっています。 この点において、包括的な HER2 の「統一ソリューション」を備えたリキッドバイオプシーは、衰退しつつある HER2 特性や耐性特性を捕捉し、患者を異なるサブタイプに再割り当てし、診療を変える可能性のある設定で治療を割り当てるのに役立つ可能性があります。 。

HER2 遮断中の進行性 HER2 喪失および転移性 HER 陽性環境におけるリキッドバイオプシーの可能性に関する予備データは、LiqBreasTrack 試験から得られています (5)。 これは、標準治療に従ってトラスツズマブ エムタンシン (T-DM1) で治療された HER2 陽性乳がん患者 22 名を対象に、リキッド バイオプシー (ゼロ時点から疾患進行までの異なる時点で) の役割を調査する小規模な単一施設研究です。 2回目以上の治療を受けている。 腫瘍 DNA と循環腫瘍 DNA は、約 50 (本質的に重複する) 遺伝子にわたる 2 つの市販の ThermoFisher ターゲット次世代シーケンス (NGS) パネル、Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot および OncomineTM Pan-Cancer パネルによってテストされました。 この研究は、次の点におけるリキッド バイオプシーの潜在的な影響を判断するために設計されました。 1) 臨床進行の循環腫瘍 DNA (ctDNA) の予測。 2. 進行時に再発する突然変異パターンの特定（例: T-DM1 および HER2 遮断全体に対する薬理学的耐性に関連する、またはおそらくその原因となる変化）。 LiqBreasTrack試験では、T-DM1投与前に（血液で評価した）「HER2サブタイプ」にまだ属していた患者はわずか5人のみであったことが示された。 HER2 対抗選択は 5 人全員で進行し、進行するまで 10 回を超える T-DM1 注入を最後まで行った 3 人では HER2 中性血液状態への回復が完了しましたが、残りの 5 人では検出可能でしたが不完全でした。 2人の患者は急速な進行のためT-DM1の中止を余儀なくされました。 さらに、一連の特定の分子変化の発生は、新規に出現するか、血中に徐々に蓄積されるかのいずれかであり、（血中に存在する場合のみ）進行までの時間が短いと関連していた。 これは、強力かつ急速な適応選択圧力の下で、がんドライバーを「バイパス」することによって、HER2依存症の発がん性が置き換えられることを示唆しています。 このパイロット研究は、規模は小さいものの、いくつかの仮説を示唆しています。1) T-DM1 (ただし、これはトラスツズマブ デルクステカンにも当てはまる可能性があります) は、ほとんどまたはすべての腫瘍を、これまでの治療法では達成できなかったおそらく不可逆的な HER2 中立状態に急速に押し上げます。 2) 少なくともいくつかのケースでは、広範な HER2 遮断から出現した HER2 低腫瘍は特徴を獲得します (例: ホルモン中毒）HER2 低下腫瘍のナイーブ集団を彷彿とさせます。 3) 優勢な HER2 付加の置き換えには、別の脆弱性が発生するという（腫瘍の）代償が伴います。その脆弱性のほとんどは、腫瘍組織ではこれまで検出されていませんでした。 血液のみの変化は、がん進行の最適なバイオマーカーです。

要約すると、HER2 の喪失は頻繁に起こる可能性があります。 また、この HER2 喪失が、HER2 阻害からの脱出と、「直接的」 (HER2 変異) と「バイパス」 (PTEN 喪失機能、PIK3CA 変異、インテグリン活性化、YAP1 および IGF1 活性化)。 要約すると、構成的または適応的に誘導されたかどうかに関係なく、「HER2 低レベル」状態は、未治療の患者と十分な前治療を受けた患者を含む不均一な腫瘍グループに及びます。 したがって、すべての乳がんの 50% を占める可能性のある満たされていない医療ニーズの領域があり、その中には従来の HER2 阻害戦略もホルモン抑制戦略も実際の臨床的影響を決定できない腫瘍が含まれる可能性があります。

リキッドバイオプシーは、乳がんの生物学の動的な変化を反映し、HER2中毒の色合いとグレードを識別する可能性があり、HER2陽性転移性乳がんの将来の第2選択標準治療であるトラスツズマブ デルクステカンの理想的なCDxを特定するのに役立つ可能性があります(2)。 実際、リキッドバイオプシーは、トラスツズマブ - デルクステカン反応のモニタリングと潜在的な耐性メカニズムの捕捉に適した、非侵襲的、非二分法的、定量的、縦断的検査です。

これらのデータに基づいて、DIAMOND 研究は、組織学的に HER2 と診断された患者におけるトラスツズマブ デルクステカン (二次治療として) への疾患進行をモニタリングするための NGS を使用した血液ベースのリキッドバイオプシーの能力を主に評価することを目的としたパイロット的な前向き研究です。 -ペルツズマブとトラスツズマブ、またはトラスツズマブ単独（タキサンに関連）を含む転移性疾患の1つの治療ラインで以前に治療された陽性転移性疾患。 この試験の主な目的は、血液中のHER2の増幅と（過剰）発現を同時に評価するHER2-2Dと呼ばれる新しいアプローチによるHER2状態の変化を含む、トラスツズマブ デルクステカンに対する耐性に関連する循環変化を動的に評価することである。 主要評価項目は、RECIST基準に基づく臨床評価（進行性疾患と非進行性疾患）とリキッドバイオプシーの評価（新たな突然変異の出現および/または既存の突然変異の増加）との一致です。 二次目的には以下が含まれます: 1) 患者の分子層別化 (リキッドバイオプシーによる動的アプローチ)。 ２）リキッドバイオプシーによるリードタイム（進行の予測）評価。 2) HER2-2D: HER2 状態を非侵襲的かつ客観的に評価し、HER2 低状態を示す患者を選択するための非侵襲的リキッドバイオプシー法の使用。

トラスツズマブ デルクステカンは、3 週間ごとに 1 キログラムあたり 5.4 mg の用量で静脈内注入されます (標準推奨用量)。 治療は、病気が進行するか、重度の毒性が現れるか、患者が拒否するまで継続されます。 リキッドバイオプシーはベースラインで実行され、さまざまな時点および/または疾患の進行時に繰り返されます。