Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): behandeling op maat en begeleidende diagnostiek (CDx) door vloeibare biopsie (DIAMOND)

Menselijke epidermale groeifactorreceptor 2-positieve borstkanker vertegenwoordigt 15% -20% van de borstmaligniteiten. Naast dit subtype dat wordt gekenmerkt door overexpressie of amplificatie van HER2, brengt ten minste nog eens 35% van de borstkankers HER2 tot expressie op lagere maar detecteerbare niveaus. Deze HER2-lage tumoren werden gedefinieerd als HER2 1+ en 2+ scores door immunohistochemie (IHC) in afwezigheid van genamplificatie door in situ hybridisatie (ISH). Er zijn aanwijzingen dat overexpressie/amplificatie van HER2 tijdens de behandeling kan afnemen. Helaas is het op dit moment onduidelijk hoeveel HER2 tot overexpressie/geamplificeerde tumoren zich zullen voegen bij de HER2-lage groep, op welk moment tijdens de progressie, en of dit tot op zekere hoogte samenvalt met ineffectiviteit van de HER2-blokkade.

Traditioneel wordt de HER2-status toegewezen: (a) slechts op één moment (diagnose), eens en voor altijd; (b) alleen in tumorweefsel; (c) op een binaire (ja/nee) schaal; en (d) met het beperkte doel om alleen conventionele anti-HER2-therapie toe te wijzen. Het wordt echter steeds duidelijker dat de functionele expressie van HER2 niet binair is, maar verdeeld langs een continuüm en intrinsiek bimodaal, b.v. Variaties in (over)expressie en aantal kopieën moeten worden meegerekend. Het lijkt er ook op dat nieuwe middelen, zoals Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), mogelijk niet 'aangepast' zijn aan het bestaande diagnostische scenario, maar mogelijk een speciale begeleidende diagnostiek (CDx) nodig hebben. Bovendien is het IHC- of ISH-weefseldiagnoseschema niet langer van toepassing op de verscheidenheid aan beschikbare klinische HER2-blokkaderegimes en is het aan vervanging toe. In dit opzicht kan vloeibare biopsie, met een uitgebreide pan-HER2 'eenheidsoplossing', nuttig zijn om HER2 op de afnemende en resistentiekenmerken vast te leggen, hertoewijzing van patiënten naar verschillende subtypes mogelijk te maken en behandeling toe te wijzen in een mogelijk praktijkveranderende omgeving .

Voorlopige gegevens met betrekking tot het progressieve HER2-verlies tijdens HER2-blokkade en het potentieel van vloeibare biopsie in de gemetastaseerde HER-positieve setting zijn afkomstig van de LiqBreasTrack-studie (5). Dit is een kleine studie in één centrum waarin de rol wordt onderzocht van vloeibare biopsie (op verschillende tijdstippen vanaf tijdstip nul tot ziekteprogressie) bij 22 HER2-positieve borstkankerpatiënten, behandeld met trastuzumab-emtansine (T-DM1) volgens de zorgstandaard in de 2e of meer lijn van therapie. Tumor-DNA en circulerend tumor-DNA werden getest door twee commerciële ThermoFisher-gerichte Next Generation Sequencing (NGS)-panels die ongeveer 50 (in wezen overlappende) genen omvatten: de Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot en de OncomineTM Pan-Cancer-panels. Deze studie was opgezet om de potentiële impact van vloeibare biopsie te bepalen bij: 1) circulant tumor-DNA (ctDNA) anticipatie op klinische progressie; 2. identificatie van terugkerende mutatiepatronen bij progressie (bijv. veranderingen geassocieerd met, en mogelijk oorzaak van, farmacologische resistentie tegen T-DM1- en HER2-blokkade samen). De LiqBreasTrack-studie toonde aan dat slechts vijf patiënten nog tot het 'HER2-subtype' behoorden (zoals vastgesteld in het bloed) voordat T-DM1 werd toegediend. HER2-tegenselectie ging bij alle vijf door en een omkering naar een HER2-neutrale bloedstatus werd voltooid bij de drie die tot progressie meer dan 10 T-DM1-infusies doorliepen, terwijl het detecteerbaar maar onvolledig was bij de overige twee patiënten die moesten stoppen met T-DM1 vanwege snelle progressie. Bovendien ging de ontwikkeling van een reeks specifieke moleculaire veranderingen, hetzij de novo verschenen of progressief geaccumuleerd in het bloed, gepaard (alleen wanneer aanwezig in het bloed) met een korte tijd tot progressie. Dit suggereert een oncogene vervanging van HER2-verslaving door 'bypass'-kankerdrivers onder sterke en snelle adaptieve selectiedruk. Deze pilootstudie, hoewel klein, suggereert verschillende hypothesen: 1) T-DM1 (maar dit kan ook van toepassing zijn op Trastuzumab-deruxtecan) duwt de meeste of alle tumoren snel naar een vermoedelijk onomkeerbare HER2-neutrale toestand die niet was bereikt met eerdere therapieën; 2) in ten minste enkele gevallen krijgen HER2-lage tumoren die voortkomen uit uitgebreide HER2-blokkade kenmerken (bijv. hormoonverslaving) die doet denken aan de naïeve populatie van HER2-lage tumoren; 3) vervanging van dominante HER2-toevoeging gaat ten koste (voor de tumor) van het ontwikkelen van alternatieve kwetsbaarheden, waarvan de meeste nog niet eerder waren gedetecteerd in tumorweefsels, b.v. veranderingen in alleen bloed zijn de optimale biomarkers voor kankerprogressie.

Samenvattend kan het HER2-verlies een frequente gebeurtenis zijn. Het moet ook nog worden bepaald hoe dit HER2-verlies verweven is met ontsnapping uit de HER2-blokkade en het verwerven van de (tot nu toe schaarse) lijst van adaptieve weerstandskenmerken, zowel 'directe' (HER2-mutaties) als 'bypass' (PTEN-verlies-van- functie, PIK3CA-mutaties, activering van integrine, activering van YAP1 en IGF1). Samengevat, ongeacht of het constitutief of adaptief geïnduceerd is, omvat een 'HER2-lage status' een heterogene groep tumoren die ook naïeve en zwaar voorbehandelde patiënten omvat. Er is dus een gebied met een onvervulde medische behoefte die verantwoordelijk kan zijn voor maar liefst 50% van alle borstkankers en mogelijk tumoren omvat waarop noch conventionele HER2-blokkade, noch hormoononderdrukkingsstrategieën een werkelijk klinische impact kunnen bepalen.

Vloeibare biopsie kan de dynamische veranderingen in de biologie van borstkanker weerspiegelen, onderscheid maken tussen tinten en gradaties van HER2-verslaving en kan nuttig zijn om de ideale CDx voor Trastuzumab deruxtecan te identificeren, de toekomstige tweedelijnszorgstandaard voor HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (2). Vloeibare biopsie vertegenwoordigt inderdaad een niet-invasieve, niet-dichotome, kwantitatieve, longitudinale test die geschikt is voor het monitoren van de respons op Trastuzumab-deruxtecan en het vastleggen van potentiële resistentiemechanismen.

Op basis van deze gegevens is de DIAMOND-studie een pilot-, prospectieve studie die is opgezet om primair het vermogen te beoordelen van op bloed gebaseerde vloeibare biopsie met behulp van NGS om ziekteprogressie naar Trastuzumab-deruxtecan (als tweedelijnsbehandeling) te volgen bij patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van HER2. -positieve gemetastaseerde ziekte die eerder werd behandeld met één behandelingslijn voor gemetastaseerde ziekte, waaronder pertuzumab met trastuzumab of alleen trastuzumab (geassocieerd met taxaan). Het primaire doel van de studie is het dynamisch beoordelen van veranderingen in de bloedsomloop geassocieerd met resistentie tegen Trastuzumab-deruxtecan, inclusief veranderingen van de HER2-status door een nieuwe benadering genaamd HER2-2D die gelijktijdig HER2-amplificatie en (over)expressie in het bloed beoordeelt. Het primaire eindpunt is de concordantie tussen de klinische evaluatie (progressieve ziekte versus niet-progressieve ziekte) op basis van RECIST-criteria en de evaluatie van vloeibare biopsie (verschijnen van een nieuwe mutatie en/of toename van een bestaande). Secundaire doelstellingen omvatten: 1) moleculaire stratificatie van patiënten (dynamische benadering door vloeibare biopsie); 2) doorlooptijd (anticipatie op progressie) beoordeling door middel van vloeibare biopsie; 2) HER2-2D: gebruik van een niet-invasieve vloeistofbiopsiemethode om de HER2-status niet-invasief en objectief te beoordelen en patiënten te selecteren die een HER2-low-status vertonen.

Trastuzumab Deruxtecan zal elke 3 weken worden toegediend in een dosis van 5,4 mg per kilogram via intraveneuze infusie (standaard aanbevolen dosis). De behandeling zal worden voortgezet tot progressie van de ziekte, ernstige toxiciteit of weigering van de patiënt. Vloeibare biopsie zal worden uitgevoerd bij baseline en herhaald op verschillende tijdstippen en/of bij progressie van de ziekte.