Trastutsumab Deruxtecan (T-DXd): Räätälöivä hoito ja seuralainen diagnostiikka (CDx) nestebiopsialla (DIAMOND)

Ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2-positiivinen rintasyöpä edustaa 15–20 % rintasyöpäsairaudista. Tämän alatyypin lisäksi, jolle on tunnusomaista HER2:n yli-ilmentyminen tai monistuminen, ainakin 35 % rintasyövistä ilmentää HER2:ta alhaisemmilla, mutta havaittavissa olevilla tasoilla. Nämä matalan HER2:n kasvaimet määriteltiin HER2 1+- ja 2+-pisteiksi immunohistokemian (IHC) avulla geenin monistumisen puuttuessa in situ -hybridisaatiolla (ISH). On näyttöä siitä, että HER2:n yli-ilmentyminen/amplifikaatio voi vähentyä hoidon aikana HER2-salpauksen aikana (4), mikä määrittää, että HER2-positiivisten 15 %:n ryhmän kasvaimet sulautuvat 35 %:n HER2-ryhmän ryhmään. Valitettavasti tällä hetkellä on epäselvää, kuinka monta HER2:ta yli-ilmentyvää/amplifioitunutta kasvainta sitoutuu liittymään HER2-matala-ryhmään, missä vaiheessa etenemisen aikana, ja voiko tämä olla jossain määrin yhteneväinen HER2-salpauksen tehottomuuden kanssa.

Perinteisesti HER2-status määrätään: (a) vain yhdessä kohdassa (diagnoosi), kerran ja ikuisesti; b) ainoastaan ​​kasvainkudoksessa; (c) binääriasteikolla (kyllä/ei); ja (d) rajoitetulla tavoitteella antaa vain tavanomainen anti-HER2-hoito. Kuitenkin käy yhä selvemmäksi, että HER2:n toiminnallinen ilmentyminen ei ole binääristä, vaan jakautunut jatkumoa pitkin ja luontaisesti bimodaalista, esim. (yli)ilmaisun ja kopiomäärän vaihtelut on otettava huomioon. Näyttää myös siltä, ​​että uudet aineet, kuten trastutsumab-derukstekaani (t-Dxd), eivät välttämättä ole "sopeutuneet" olemassa olevaan diagnostiseen skenaarioon, mutta ne saattavat tarvita erillisen diagnostiikan (CDx). Lisäksi IHC- tai ISH-kudosdiagnostiikkaa ei voida enää soveltaa erilaisiin saatavilla oleviin kliinisiin HER2-salpausohjelmiin, ja se on korvattava. Tältä osin nestemäinen biopsia, jossa on kattava pan HER2 "yksikkäratkaisu", voi olla hyödyllinen HER2:n kaappaamiseksi heikkenemässä sekä vastustuskyvyn ominaisuuksissa, mahdollistaa potilaiden uudelleensijoittamisen eri alatyyppeihin ja hoidon määrittämiseen mahdollisesti käytäntöä muuttavassa ympäristössä. .

Alustavat tiedot progressiivisesta HER2-häviöstä HER2-salpauksen aikana ja nestebiopsian mahdollisuudesta metastasoituneen HER-positiivisen tilan aikana ovat peräisin LiqBreasTrack-tutkimuksesta (5). Tämä on pieni, yhden keskuksen tutkimus, jossa tutkitaan nestebiopsian merkitystä (eri ajankohtana nollasta taudin etenemiseen) 22 HER2-positiivisella rintasyöpäpotilaalla, joita hoidettiin trastutsumabiemtansiinilla (T-DM1) hoidon standardien mukaisesti. toisessa tai useammassa hoitolinjassa. Kasvain-DNA ja kiertävä kasvain-DNA testattiin kahdella kaupallisella ThermoFisher-kohdennettulla seuraavan sukupolven sekvensointipaneelilla (NGS), jotka kattavat noin 50 (olennaisesti päällekkäistä) geeniä: Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot ja OncomineTM Pan-Cancer -paneelit. Tämä tutkimus suunniteltiin määrittämään nestebiopsian mahdollinen vaikutus: 1) kiertokasvaimen DNA:n (ctDNA) kliinisen etenemisen ennakointiin; 2. toistuvien mutaatiomallien tunnistaminen etenemisen yhteydessä (esim. muutokset, jotka liittyvät farmakologiseen resistenssiin T-DM1- ja HER2-salpaukselle ja mahdollisesti aiheuttavat sen). LiqBreasTrack-tutkimus osoitti, että vain viisi potilasta kuului edelleen "HER2-alatyyppiin" (verestä mitattuna) ennen T-DM1:n antamista. HER2-vastavalinta jatkui kaikissa viidessä, ja HER2-neutraalin veren tila saatiin päätökseen niillä kolmella, jotka käyttivät yli 10 T-DM1-infuusiota etenemiseen asti, kun taas se oli havaittavissa, mutta epätäydellinen jäljellä olevilla. kaksi potilasta, joiden oli keskeytettävä T-DM1 nopean etenemisen vuoksi. Lisäksi sarjan spesifisten molekyylimuutosten kehittyminen, joko de novo ilmaantunut tai asteittain kerääntynyt vereen, liittyi (vain kun niitä oli veressä) lyhyen ajan etenemiseen. Tämä viittaa siihen, että HER2-riippuvuus korvataan onkogeenisesti "ohitamalla" syöpää aiheuttavilla voimakkailla ja nopeilla adaptiivisilla valintapaineilla. Tämä pilottitutkimus, vaikka se on pieni, ehdottaa useita hypoteeseja: 1) T-DM1 (mutta tämä voi koskea myös trastutsumabi-derukstekaania) työntää nopeasti useimmat tai kaikki kasvaimet kohti oletettavasti peruuttamatonta HER2-neutraalia tilaa, jota ei ollut saavutettu aikaisemmilla hoidoilla; 2) Ainakin joissain tapauksissa laajasta HER2-salpauksesta syntyneet HER2-matala-tuumorit saavat piirteitä (esim. hormoniriippuvuus), joka muistuttaa matalan HER2:n kasvaimien naiivista populaatiosta; 3) dominoivan HER2-lisäyksen korvaaminen tapahtuu (kasvaimelle) vaihtoehtoisten haavoittuvuuksien kehittämisen kustannuksella, joista useimpia ei ole aiemmin havaittu kasvainkudoksissa, esim. Vain veren muutokset ovat optimaalisia biomarkkereita syövän etenemiselle.

Yhteenvetona voidaan todeta, että HER2:n menetys voi olla yleinen tapahtuma. On myös vielä selvitettävä, kuinka tämä HER2-häviö kietoutuu HER2-salpauksesta pakenemiseen ja (toistaiseksi niukan) luettelon mukautuvien resistenssin ominaisuuksien hankkimiseen, sekä "suoraan" (HER2-mutaatiot) että "ohitukseen" (PTEN-katkos). toiminta, PIK3CA-mutaatiot, integriiniaktivaatio, YAP1- ja IGF1-aktivaatio). Yhteenvetona voidaan todeta, että riippumatta siitä, onko konstitutiivisesti vai adaptiivisesti indusoitu, "HER2-matala-status" kattaa heterogeenisen ryhmän kasvaimia, joihin kuuluu myös naiiveja ja runsaasti esihoitoa saaneita potilaita. Siten on olemassa alue, jolla on tyydyttämätön lääketieteellinen tarve, joka voi muodostaa jopa 50 % kaikista rintasyövistä ja voi sisältää kasvaimia, joihin ei perinteinen HER2-salpaus tai hormonien suppressiostrategia voi määrittää todellista kliinistä vaikutusta.

Nestemäinen biopsia voi heijastaa dynaamisia muutoksia rintasyövän biologiassa, erottaa HER2-riippuvuuden sävyjä ja asteita, ja se voi olla hyödyllinen tunnistamaan ihanteellinen CDx trastutsumabderukstekaanille, tulevaisuuden toisen linjan hoidon standardi HER2-positiivisen metastaattisen rintasyövän hoidossa (2). Itse asiassa nestebiopsia edustaa ei-invasiivista, ei-dikotomista, kvantitatiivista, pitkittäistä testiä, joka soveltuu trastutsumabi-derukstekaanivasteen seurantaan ja mahdollisten resistenssin mekanismien havaitsemiseen.

Näihin tietoihin perustuva DIAMOND-tutkimus on pilotti, prospektiivinen tutkimus, jonka tarkoituksena on ensisijaisesti arvioida veripohjaisen nestebiopsian kykyä NGS:ää käyttäen seurata taudin etenemistä trastutsumabi-derukstekaaniin (toisen linjan hoitona) potilailla, joilla on histologisesti vahvistettu HER2-diagnoosi. -positiivinen metastaattinen sairaus, jota on aiemmin hoidettu yhdellä hoitolinjalla metastaattisen taudin hoitoon, mukaan lukien pertutsumabi trastutsumabin kanssa tai trastutsumabi yksinään (liittyy taksaaniin). Kokeen ensisijaisena tavoitteena on arvioida dynaamisesti verenkierrossa tapahtuvia muutoksia, jotka liittyvät trastutsumabi-derukstekaaniresistenssiin, mukaan lukien HER2-tilan muutokset uudella menetelmällä nimeltä HER2-2D, joka arvioi samanaikaisesti HER2:n monistumista ja (yli)ekspressiota veressä. Ensisijainen päätetapahtuma on RECIST-kriteereihin perustuvan kliinisen arvioinnin (progressiivinen sairaus vs. ei-progressiivinen sairaus) ja nestebiopsian arvioinnin (uuden mutaation ilmaantuminen ja/tai olemassa olevan lisääntyminen) välinen vastaavuus. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat: 1) potilaiden molekyylikerrostuminen (dynaaminen lähestymistapa nestebiopsialla); 2) läpimenoajan (etenemisen ennakointi) arviointi nestebiopsialla; 2) HER2-2D: ei-invasiivisen nestebiopsiamenetelmän käyttö HER2-tilan ei-invasiiviseen ja objektiiviseen arviointiin ja potilaiden valitsemiseen, joiden HER2-tila on alhainen.

Trastutsumab Deruxtecan -valmistetta annetaan annoksena 5,4 mg/kg suonensisäisenä infuusiona kolmen viikon välein (suositeltu standardiannos). Hoitoa jatketaan taudin etenemiseen, vakavaan toksisuuteen tai potilaan kieltäytymiseen asti. Nestebiopsia suoritetaan lähtötilanteessa ja toistetaan eri ajankohtina ja/tai taudin etenemisen yhteydessä.