Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Adaptação do tratamento e diagnóstico de acompanhamento (CDx) por biópsia líquida (DIAMOND)

O câncer de mama positivo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano representa 15% a 20% das malignidades da mama. Além desse subtipo caracterizado pela superexpressão ou amplificação de HER2, pelo menos outros 35% dos cânceres de mama expressam HER2 em níveis mais baixos, mas detectáveis. Esses tumores HER2-baixos foram definidos como escores HER2 1+ e 2+ por imuno-histoquímica (IHC) na ausência de amplificação gênica por hibridização in situ (ISH). Há evidências de que a superexpressão/amplificação de HER2 pode diminuir durante o tratamento do bloqueio de HER2 (4), determinando que os tumores do grupo 15% HER2-positivo se fundam no grupo 35% HER2-baixo. Infelizmente, atualmente não está claro quantos tumores com superexpressão/amplificação de HER2 são obrigados a se juntar ao grupo HER2-baixo, em que momento durante a progressão e se isso pode coincidir até certo ponto com a ineficácia do bloqueio de HER2.

Tradicionalmente, o status HER2 é atribuído: (a) em apenas um ponto (diagnóstico), uma vez e para sempre; (b) apenas em tecido tumoral; (c) em escala binária (sim/não); e (d) com o objetivo limitado de atribuir apenas terapia anti-HER2 convencional. No entanto, está se tornando cada vez mais claro que a expressão funcional de HER2 não é binária, mas distribuída ao longo de um continuum e intrinsecamente bimodal, por ex. As variações de (sobre)expressão e número de cópias devem ser co-fatoradas. Parece também que novos agentes, como Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), podem não ser "adaptados" ao cenário de diagnóstico existente, mas podem precisar de um diagnóstico associado dedicado (CDx). Além disso, o esquema de diagnóstico de tecido IHC ou ISH não é mais aplicável à variedade de regimes clínicos de bloqueio de HER2 disponíveis e precisa ser substituído. Nesse sentido, a biópsia líquida, com uma 'solução de unidade' pan HER2 abrangente, pode ser útil para capturar HER2 em declínio, bem como traços de resistência, permitir a realocação de pacientes para diferentes subtipos e atribuir tratamento em um ambiente potencialmente de mudança de prática .

Dados preliminares sobre a perda progressiva de HER2 durante o bloqueio de HER2 e o potencial de biópsia líquida no cenário HER-positivo metastático derivam do estudo LiqBreasTrack (5). Este é um pequeno estudo de centro único que explora o papel da biópsia líquida (em diferentes pontos de tempo desde o momento zero até a progressão da doença) em 22 pacientes com câncer de mama HER2-positivo, tratadas com Trastuzumabe entansina (T-DM1) de acordo com o padrão de tratamento na 2ª ou mais linhas de terapia. O DNA do tumor e o DNA do tumor circulante foram testados por dois painéis de sequenciamento de próxima geração (NGS) direcionados ThermoFisher comercial abrangendo cerca de 50 genes (essencialmente sobrepostos): o Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot e os painéis OncomineTM Pan-Cancer. Este estudo foi desenhado para determinar o impacto potencial da biópsia líquida em: 1) DNA tumoral circulante (ctDNA) antecipação da progressão clínica; 2. identificação de padrões mutacionais recorrentes na progressão (por exemplo alterações associadas e possivelmente causadoras de resistência farmacológica ao bloqueio de T-DM1 e HER2 em conjunto). O estudo LiqBreasTrack mostrou que apenas cinco pacientes ainda pertenciam ao 'subtipo HER2' (conforme avaliado no sangue) antes da administração de T-DM1. A contra-seleção de HER2 continuou em todos os cinco deles, e uma reversão para um status sanguíneo neutro de HER2 foi concluída nos três que passaram por > 10 infusões de T-DM1 até a progressão, enquanto foi detectável, mas incompleto, nos demais dois pacientes que tiveram que interromper o T-DM1 devido à rápida progressão. Além disso, o desenvolvimento de uma série de alterações moleculares específicas, surgidas de novo ou progressivamente acumuladas no sangue, foi associada (somente quando presente no sangue) a um curto tempo de progressão. Isso sugere uma substituição oncogênica do vício em HER2 por 'desviar' os condutores de câncer sob forte e rápida pressão de seleção adaptativa. Este estudo piloto, embora pequeno, sugere várias hipóteses: 1) T-DM1 (mas isso também pode se aplicar ao Trastuzumab-deruxtecan) empurra rapidamente a maioria ou todos os tumores para um estado neutro de HER2 presumivelmente irreversível que não havia sido alcançado por terapias anteriores; 2) em pelo menos alguns casos, os tumores de HER2 baixo que emergem do extenso bloqueio de HER2 adquirem características (por exemplo, dependência hormonal) remanescente da população ingênua de tumores HER2-baixo; 3) a substituição da adição de HER2 dominante tem o custo (para o tumor) de desenvolver vulnerabilidades alternativas, a maioria das quais não havia sido detectada anteriormente em tecidos tumorais, por exemplo, alterações apenas no sangue são os biomarcadores ideais para a progressão do câncer.

Em resumo, a perda de HER2 pode ser um evento frequente. Também resta determinar como essa perda de HER2 se entrelaça com a fuga do bloqueio de HER2 e a aquisição da lista (até agora escassa) de traços de resistência adaptativa, tanto 'diretos' (mutações de HER2) quanto 'desvios' (perda de PTEN). função, mutações de PIK3CA, ativação de integrina, ativação de YAP1 e IGF1). Em resumo, independentemente de ser constitutivo ou induzido de forma adaptativa, um 'status HER2-baixo' abrange um grupo heterogêneo de tumores que compreende pacientes virgens e fortemente pré-tratados. Assim, existe uma área de necessidade médica não atendida que pode representar até 50% de todos os cânceres de mama e pode incluir tumores nos quais nem o bloqueio convencional do HER2 nem as estratégias de supressão hormonal podem determinar um impacto realmente clínico.

A biópsia líquida pode refletir as mudanças dinâmicas na biologia do câncer de mama, discriminar tons e graus de dependência de HER2 e pode ser útil para identificar o CDx ideal para Trastuzumab deruxtecan, o futuro padrão de tratamento de segunda linha para câncer de mama metastático HER2-positivo (2). De fato, a biópsia líquida representa um teste não invasivo, não dicotômico, quantitativo e longitudinal adequado para o monitoramento da resposta ao Trastuzumabe-deruxtecano e para a captura de possíveis mecanismos de resistência.

Com base nesses dados, o estudo DIAMOND é um estudo piloto prospectivo projetado para avaliar principalmente a capacidade da biópsia líquida baseada em sangue usando NGS para monitorar a progressão da doença para Trastuzumabe-deruxtecano (como tratamento de segunda linha) em pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de HER2 -doença metastática positiva previamente tratada com uma linha de tratamento para doença metastática incluindo pertuzumab com Trastuzumab ou Trastuzumab sozinho (associado ao taxano). O objetivo principal do estudo é avaliar dinamicamente as alterações circulantes associadas à resistência ao Trastuzumab-deruxtecan, incluindo alterações do status do HER2 por uma nova abordagem denominada HER2-2D que avalia simultaneamente a amplificação e a (super)expressão do HER2 no sangue. O endpoint primário é a concordância entre a avaliação clínica (doença progressiva versus doença não progressiva) com base nos critérios RECIST e a avaliação da biópsia líquida (aparecimento de uma nova mutação e/ou aumento de uma já existente). Os objetivos secundários incluem: 1) estratificação molecular dos pacientes (abordagem dinâmica por biópsia líquida); 2) avaliação do lead time (antecipação da progressão) por biópsia líquida; 2) HER2-2D: uso de um método de biópsia líquida não invasiva para avaliar de forma não invasiva e objetiva o status de HER2 e selecionar pacientes com status de HER2 baixo.

Trastuzumab Deruxtecan será administrado na dose de 5,4 mg por quilograma por infusão intravenosa a cada 3 semanas (dose padrão recomendada). O tratamento será mantido até a progressão da doença, toxicidade grave ou recusa do paciente. A biópsia líquida será realizada na linha de base e repetida em diferentes momentos e/ou na progressão da doença.