Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Tratamiento de Adaptación y Diagnóstico Compañero (CDx) por Biopsia Líquida (DIAMOND)

El cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano representa del 15% al ​​20% de los tumores malignos de mama. Además de este subtipo caracterizado por la sobreexpresión o amplificación de HER2, al menos otro 35 % de los cánceres de mama expresan HER2 en niveles más bajos pero detectables. Estos tumores bajos en HER2 se definieron como puntuaciones HER2 1+ y 2+ por inmunohistoquímica (IHC) en ausencia de amplificación génica por hibridación in situ (ISH). Existe evidencia de que la sobreexpresión/amplificación de HER2 puede disminuir durante el tratamiento de bloqueo de HER2 (4), determinando que los tumores del 15% del grupo HER2 positivo se fusionan con el 35% del grupo HER2 bajo. Desafortunadamente, actualmente no está claro cuántos tumores que sobreexpresan/amplifican HER2 se unirán al grupo de HER2 bajo, en qué momento durante la progresión, y si esto puede coincidir en cierta medida con la ineficacia del bloqueo de HER2.

Tradicionalmente, el estado de HER2 se asigna: (a) en un solo punto (diagnóstico), una vez y para siempre; (b) en tejido tumoral solamente; (c) en una escala binaria (sí/no); y (d) con el objetivo limitado de asignar únicamente la terapia anti-HER2 convencional. Sin embargo, cada vez es más claro que la expresión funcional de HER2 no es binaria, sino que se distribuye a lo largo de un continuo e intrínsecamente bimodal, p. Las variaciones de (sobre)expresión y número de copias deben cofactorizarse. También parece que los agentes nuevos, como Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), pueden no estar 'adaptados' al escenario de diagnóstico existente, pero pueden necesitar un diagnóstico complementario dedicado (CDx). Además, el esquema de diagnóstico de tejido IHC o ISH ya no es aplicable a la variedad de regímenes clínicos de bloqueo de HER2 disponibles y necesita ser reemplazado. En este sentido, la biopsia líquida, con una "solución de unidad" completa de pan HER2, puede ser útil para capturar HER2 en declive, así como los rasgos de resistencia, permitir la reasignación de pacientes a diferentes subtipos y asignar el tratamiento en un entorno potencialmente cambiante. .

Los datos preliminares sobre la pérdida progresiva de HER2 durante el bloqueo de HER2 y el potencial de la biopsia líquida en el entorno HER positivo metastásico derivan del ensayo LiqBreasTrack (5). Este es un pequeño estudio de un solo centro que explora el papel de la biopsia líquida (en diferentes momentos desde el momento cero hasta la progresión de la enfermedad) en 22 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, tratados con trastuzumab emtansina (T-DM1) según el estándar de atención en 2da o más línea de terapia. El ADN tumoral y el ADN tumoral circulante se analizaron mediante dos paneles comerciales ThermoFisher de secuenciación dirigida de próxima generación (NGS) que abarcan aproximadamente 50 genes (esencialmente superpuestos): los paneles Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot y OncomineTM Pan-Cancer. Este estudio fue diseñado para determinar el impacto potencial de la biopsia líquida en: 1) la anticipación del ADN tumoral circulante (ctDNA) de la progresión clínica; 2. identificación de patrones mutacionales recurrentes en la progresión (p. alteraciones asociadas y posiblemente causantes de la resistencia farmacológica al bloqueo de T-DM1 y HER2 en conjunto). El ensayo LiqBreasTrack mostró que solo cinco pacientes aún pertenecían al 'subtipo HER2' (según la evaluación en sangre) antes de la administración de T-DM1. La contraselección de HER2 continuó en los cinco, y se completó una reversión a un estado de sangre neutral de HER2 en los tres que pasaron por más de 10 infusiones de T-DM1 hasta la progresión, mientras que fue detectable, pero incompleta, en el resto. dos pacientes que tuvieron que suspender T-DM1 por rápida progresión. Además, el desarrollo de una serie de alteraciones moleculares específicas, ya sea de novo o de acumulación progresiva en sangre, se asoció (solo cuando estaba presente en sangre) con un tiempo corto de progresión. Esto sugiere un reemplazo oncogénico de la adicción a HER2 por conductores de cáncer 'bypass' bajo una fuerte y rápida presión de selección adaptativa. Este estudio piloto, aunque pequeño, sugiere varias hipótesis: 1) T-DM1 (pero esto también puede aplicarse a Trastuzumab-deruxtecan) empuja rápidamente a la mayoría o a todos los tumores hacia un estado neutral de HER2 presumiblemente irreversible que no se había logrado con terapias anteriores; 2) en al menos algunos casos, los tumores bajos en HER2 que emergen del bloqueo extenso de HER2 adquieren características (p. adicción a las hormonas) que recuerda a la población ingenua de tumores HER2 bajos; 3) el reemplazo de la adición de HER2 dominante tiene el costo (para el tumor) de desarrollar vulnerabilidades alternativas, la mayoría de las cuales no se habían detectado previamente en los tejidos tumorales, p. las alteraciones solo en la sangre son los biomarcadores óptimos para la progresión del cáncer.

En resumen, la pérdida de HER2 puede ser un evento frecuente. También queda por determinar cómo esta pérdida de HER2 se entrelaza con el escape del bloqueo de HER2 y la adquisición de la (hasta ahora escasa) lista de rasgos de resistencia adaptativa, tanto 'directa' (mutaciones de HER2) como 'bypass' (pérdida de PTEN de resistencia). función, mutaciones PIK3CA, activación de integrinas, activación de YAP1 e IGF1). En resumen, independientemente de si es inducido de forma constitutiva o adaptativa, un 'estado bajo de HER2' abarca un grupo heterogéneo de tumores que comprende también a pacientes sin tratamiento previo y tratados previamente en gran medida. Por lo tanto, existe un área de necesidad médica insatisfecha que puede representar hasta el 50% de todos los cánceres de mama y puede incluir tumores en los que ni el bloqueo convencional de HER2 ni las estrategias de supresión hormonal pueden determinar un impacto clínico real.

La biopsia líquida puede reflejar los cambios dinámicos en la biología del cáncer de mama, discriminar tonos y grados de adicción a HER2 y puede ser útil para identificar el CDx ideal para Trastuzumab deruxtecan, el futuro estándar de atención de segunda línea para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2 (2). De hecho, la biopsia líquida representa una prueba longitudinal no invasiva, no dicotómica, cuantitativa, adecuada para monitorear la respuesta trastuzumab-deruxtecan y capturar los posibles mecanismos de resistencia.

Sobre la base de estos datos, el estudio DIAMOND es un estudio prospectivo piloto diseñado para evaluar principalmente la capacidad de la biopsia líquida basada en sangre usando NGS para monitorear la progresión de la enfermedad a Trastuzumab-deruxtecan (como tratamiento de segunda línea) en pacientes con diagnóstico confirmado histológicamente de HER2. - enfermedad metastásica positiva tratada previamente con una línea de tratamiento para enfermedad metastásica que incluye pertuzumab con trastuzumab o trastuzumab solo (asociado a taxano). El objetivo principal del ensayo es evaluar dinámicamente las alteraciones circulantes asociadas con la resistencia al trastuzumab-deruxtecan, incluidos los cambios en el estado de HER2 mediante un enfoque novedoso llamado HER2-2D que evalúa simultáneamente la amplificación y la (sobre)expresión de HER2 en sangre. El end point primario es la concordancia entre la evaluación clínica (enfermedad progresiva versus enfermedad no progresiva) basada en criterios RECIST y la evaluación de biopsia líquida, (aparición de una nueva mutación y/o aumento de una existente). Los objetivos secundarios incluyen: 1) estratificación molecular de los pacientes (abordaje dinámico mediante biopsia líquida); 2) evaluación del tiempo de anticipación (anticipación de la progresión) mediante biopsia líquida; 2) HER2-2D: uso de un método de biopsia líquida no invasivo para evaluar de manera no invasiva y objetiva el estado de HER2 y seleccionar pacientes que muestran un estado de HER2 bajo.

Trastuzumab Deruxtecan se administrará a la dosis de 5,4 mg por kilogramo mediante infusión intravenosa cada 3 semanas (dosis estándar recomendada). El tratamiento se mantendrá hasta progresión de la enfermedad, toxicidad grave o rechazo del paciente. La biopsia líquida se realizará al inicio y se repetirá en diferentes momentos y/o en la progresión de la enfermedad.