Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) : Adaptation du traitement et des diagnostics compagnons (CDx) par biopsie liquide (DIAMOND)

Le cancer du sein positif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain représente 15 à 20 % des tumeurs malignes du sein. En plus de ce sous-type caractérisé par une surexpression ou une amplification de HER2, au moins 35 % supplémentaires des cancers du sein expriment HER2 à des niveaux inférieurs mais détectables. Ces tumeurs HER2-low ont été définies comme des scores HER2 1+ et 2+ par immunohistochimie (IHC) en l'absence d'amplification génique par hybridation in situ (ISH). Il existe des preuves que la surexpression/amplification de HER2 peut diminuer pendant le traitement par blocage de HER2 (4), déterminant que les tumeurs du groupe à 15 % de HER2-positif fusionnent dans le groupe à 35 % de HER2-faible. Malheureusement, on ne sait pas actuellement combien de tumeurs surexprimant/amplifiées HER2 sont susceptibles de rejoindre le groupe HER2-low, à quel moment de la progression, et si cela peut coïncider dans une certaine mesure avec l'inefficacité du blocage de HER2.

Traditionnellement, le statut HER2 est attribué : (a) à un moment donné (diagnostic), une fois pour toutes ; (b) dans le tissu tumoral uniquement; (c) sur une échelle binaire (oui/non) ; et (d) dans le but limité de n'attribuer qu'un traitement anti-HER2 conventionnel. Cependant, il devient de plus en plus clair que l'expression fonctionnelle de HER2 n'est pas binaire, mais distribuée le long d'un continuum et intrinsèquement bimodale, par ex. La (sur)expression et les variations du nombre de copies doivent être co-factorisées. Il semble également que de nouveaux agents, tels que le trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), ne soient peut-être pas « adaptés » au scénario de diagnostic existant, mais ils peuvent nécessiter un diagnostic compagnon dédié (CDx). De plus, le schéma de diagnostic tissulaire IHC ou ISH n'est plus applicable à la variété de schémas cliniques de blocage de HER2 disponibles et doit être remplacé. À cet égard, la biopsie liquide, avec une « solution unitaire » pan HER2 complète, peut être utile pour capturer HER2 sur le déclin ainsi que les traits de résistance, permettre la réaffectation des patients à différents sous-types et attribuer un traitement dans un contexte potentiellement changeant. .

Les données préliminaires concernant la perte progressive de HER2 pendant le blocage de HER2 et le potentiel de la biopsie liquide dans le contexte métastatique HER-positif proviennent de l'essai LiqBreasTrack (5). Il s'agit d'une petite étude monocentrique explorant le rôle de la biopsie liquide (à différents moments, du temps zéro jusqu'à la progression de la maladie) chez 22 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif, traitées avec le trastuzumab emtansine (T-DM1) conformément aux normes de soins en 2e ligne de traitement ou plus. L'ADN tumoral et l'ADN tumoral circulant ont été testés par deux panels commerciaux de séquençage de nouvelle génération (NGS) ThermoFisher ciblés couvrant environ 50 gènes (essentiellement se chevauchant) : les panels Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot et OncomineTM Pan-Cancer. Cette étude a été conçue pour déterminer l'impact potentiel de la biopsie liquide sur : 1) l'anticipation de la progression clinique de l'ADN tumoral circulant (ADNct) ; 2. identification de schémas mutationnels récurrents lors de la progression (par ex. altérations associées à, et peut-être causales, de la résistance pharmacologique au blocage total de T-DM1 et HER2). L'essai LiqBreasTrack a montré que seuls cinq patients appartenaient encore au «sous-type HER2» (tel qu'évalué dans le sang) avant l'administration de T-DM1. La contre-sélection HER2 s'est poursuivie chez les cinq d'entre eux, et une inversion vers un statut sanguin HER2 neutre a été complétée chez les trois qui ont traversé > 10 perfusions de T-DM1 jusqu'à la progression, alors qu'elle était détectable, mais incomplète, chez les autres deux patients qui ont dû interrompre le T-DM1 en raison d'une progression rapide. De plus, le développement d'une série d'altérations moléculaires spécifiques, apparues de novo ou progressivement accumulées dans le sang, était associée (seulement lorsqu'elle était présente dans le sang) à un court délai de progression. Cela suggère un remplacement oncogène de la dépendance à HER2 par des facteurs de cancer «contournés» sous une pression de sélection adaptative forte et rapide. Cette étude pilote, bien que petite, suggère plusieurs hypothèses : 1) le T-DM1 (mais cela peut également s'appliquer au trastuzumab-deruxtecan) pousse rapidement la plupart ou la totalité des tumeurs vers un état neutre HER2 présumé irréversible qui n'avait pas été atteint par les thérapies précédentes ; 2) dans au moins certains cas, les tumeurs HER2-low émergeant d'un blocage étendu de HER2 acquièrent des caractéristiques (par ex. hormono-dépendance) rappelant la population naïve de tumeurs HER2-low ; 3) le remplacement de l'addition dominante de HER2 se fait au prix (pour la tumeur) du développement de vulnérabilités alternatives, dont la plupart n'avaient pas été détectées auparavant dans les tissus tumoraux, par ex. les altérations sanguines seules sont les biomarqueurs optimaux de la progression du cancer.

En résumé, la perte de HER2 peut être un événement fréquent. Il reste également à déterminer comment cette perte de HER2 s'entrelace avec l'évasion du blocus de HER2 et l'acquisition de la liste (jusqu'à présent peu abondante) des traits de résistance adaptative, à la fois "directs" (mutations HER2) et "contournés" (PTEN loss-of- fonction, mutations PIK3CA, activation de l'intégrine, activation de YAP1 et IGF1). En résumé, qu'il soit constitutif ou induit de manière adaptative, un «statut HER2 bas» couvre un groupe hétérogène de tumeurs comprenant également des patients naïfs et fortement prétraités. Ainsi, il existe un domaine de besoin médical non satisfait qui peut représenter jusqu'à 50% de tous les cancers du sein et peut inclure des tumeurs sur lesquelles ni le blocage conventionnel de HER2 ni les stratégies de suppression hormonale ne peuvent déterminer un impact clinique réel.

La biopsie liquide peut refléter les changements dynamiques de la biologie du cancer du sein, discriminer les nuances et les degrés de dépendance à HER2 et peut être utile pour identifier le CDx idéal pour le trastuzumab deruxtecan, la future norme de soins de deuxième ligne pour le cancer du sein métastatique HER2-positif (2). En effet, la biopsie liquide représente un test longitudinal non invasif, non dichotomique, quantitatif, adapté au suivi de la réponse au trastuzumab-deruxtecan et à la capture des mécanismes potentiels de résistance.

Sur la base de ces données, l'étude DIAMOND est une étude prospective pilote conçue pour évaluer principalement la capacité de la biopsie liquide à base de sang à l'aide de NGS à surveiller la progression de la maladie vers le trastuzumab-deruxtecan (comme traitement de deuxième intention) chez les patients présentant un diagnostic histologiquement confirmé de HER2 -maladie métastatique positive précédemment traitée avec une ligne de traitement de la maladie métastatique incluant le pertuzumab avec le trastuzumab ou le trastuzumab seul (associé au taxane). L'objectif principal de l'essai est d'évaluer de manière dynamique les altérations circulantes associées à la résistance au trastuzumab-deruxtecan, y compris les modifications du statut HER2 par une nouvelle approche nommée HER2-2D qui évalue simultanément l'amplification et la (sur)expression de HER2 dans le sang. Le critère de jugement principal est la concordance entre l'évaluation clinique (maladie évolutive versus maladie non évolutive) basée sur les critères RECIST et l'évaluation de la biopsie liquide, (apparition d'une nouvelle mutation et/ou augmentation d'une mutation existante). Les objectifs secondaires incluent : 1) la stratification moléculaire des patients (approche dynamique par biopsie liquide) ; 2) évaluation du délai (anticipation de progression) par biopsie liquide ; 2) HER2-2D : utilisation d'une méthode de biopsie liquide non invasive pour évaluer de manière non invasive et objective le statut HER2 et sélectionner les patientes présentant un statut HER2 bas.

Le trastuzumab Deruxtecan sera administré à la dose de 5,4 mg par kilogramme en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines (dose standard recommandée). Le traitement sera maintenu jusqu'à progression de la maladie, toxicité sévère ou refus du patient. La biopsie liquide sera effectuée au départ et répétée à différents moments et/ou à la progression de la maladie.