Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Maßgeschneiderte Behandlung und Begleitdiagnostik (CDx) durch Flüssigbiopsie (DIAMOND)

Brustkrebs, der auf den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 positiv ist, macht 15–20 % aller Brustkrebserkrankungen aus. Zusätzlich zu diesem Subtyp, der durch HER2-Überexpression oder -Amplifikation gekennzeichnet ist, exprimieren mindestens weitere 35 % der Brustkrebserkrankungen HER2 in geringeren, aber nachweisbaren Mengen. Diese HER2-niedrigen Tumoren wurden durch Immunhistochemie (IHC) als HER2 1+- und 2+-Scores definiert, ohne dass eine Genamplifikation durch In-situ-Hybridisierung (ISH) erfolgte. Es gibt Hinweise darauf, dass die HER2-Überexpression/Amplifikation während der Behandlung mit HER2-Blockade abnehmen kann (4), was dazu führt, dass Tumore der 15 % der HER2-positiven Gruppe in die 35 % der HER2-niedrigen Gruppe übergehen. Leider ist derzeit unklar, wie viele HER2-überexprimierende/amplifizierte Tumoren zu welchem ​​Zeitpunkt während der Progression zwangsläufig in die HER2-niedrige Gruppe aufgenommen werden und ob dies in gewissem Maße mit der Unwirksamkeit der HER2-Blockade zusammenfällt.

Traditionell wird der HER2-Status zugewiesen: (a) nur zu einem bestimmten Zeitpunkt (Diagnose), ein für alle Mal; (b) nur im Tumorgewebe; (c) auf einer binären (Ja/Nein)-Skala; und (d) mit dem begrenzten Ziel, nur eine konventionelle Anti-HER2-Therapie zu verschreiben. Es wird jedoch immer deutlicher, dass der funktionelle Ausdruck von HER2 nicht binär, sondern entlang eines Kontinuums verteilt und intrinsisch bimodal ist, z. B. (Über-)Ausdrucks- und Kopienzahlvariationen müssen mitfaktoriert werden. Es scheint auch, dass neuartige Wirkstoffe wie Trastuzumab-Deruxtecan (t-Dxd) möglicherweise nicht an das bestehende Diagnoseszenario „angepasst“ werden, sondern möglicherweise eine spezielle Begleitdiagnostik (CDx) benötigen. Darüber hinaus ist das IHC- oder ISH-Gewebediagnostikschema nicht mehr auf die Vielfalt der verfügbaren klinischen HER2-Blockade-Therapien anwendbar und muss ersetzt werden. In dieser Hinsicht kann die Flüssigbiopsie mit einer umfassenden Pan-HER2-„Einheitslösung“ nützlich sein, um den Rückgang von HER2 sowie Resistenzmerkmale zu erfassen, die Neuzuordnung von Patienten zu verschiedenen Subtypen zu ermöglichen und die Behandlung in einem potenziell praxisverändernden Umfeld zuzuweisen .

Vorläufige Daten zum fortschreitenden HER2-Verlust während der HER2-Blockade und zum Potenzial der Flüssigbiopsie im metastasierten HER-positiven Umfeld stammen aus der LiqBreasTrack-Studie (5). Hierbei handelt es sich um eine kleine, monozentrische Studie, die die Rolle der Flüssigbiopsie (zu unterschiedlichen Zeitpunkten vom Zeitpunkt Null bis zum Fortschreiten der Krankheit) bei 22 HER2-positiven Brustkrebspatientinnen untersucht, die gemäß Behandlungsstandard mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1) behandelt wurden in der 2. oder höheren Therapielinie. Tumor-DNA und zirkulierende Tumor-DNA wurden mit zwei kommerziellen ThermoFisher Targeted Next Generation Sequencing (NGS)-Panels getestet, die etwa 50 (im Wesentlichen überlappende) Gene umfassten: das Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot und das OncomineTM Pan-Cancer Panel. Ziel dieser Studie war es, die potenziellen Auswirkungen der Flüssigbiopsie auf Folgendes zu ermitteln: 1) zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) im Hinblick auf die klinische Progression; 2. Identifizierung wiederkehrender Mutationsmuster im Verlauf (z. B. Veränderungen, die mit der pharmakologischen Resistenz gegen T-DM1 und der HER2-Blockade insgesamt verbunden sind und möglicherweise diese verursachen). Die LiqBreasTrack-Studie zeigte, dass vor der T-DM1-Verabreichung nur noch fünf Patienten zum „HER2-Subtyp“ gehörten (im Blut ermittelt). Bei allen fünf Patienten kam es zu einer HER2-Gegenselektion, und bei den drei Patienten, die mehr als 10 T-DM1-Infusionen bis zur Progression durchliefen, kam es zu einer vollständigen Umkehrung des HER2-neutralen Blutstatus, während sie bei den übrigen Patienten nachweisbar, aber unvollständig war zwei Patienten, die T-DM1 aufgrund einer schnellen Progression absetzen mussten. Darüber hinaus war die Entwicklung einer Reihe spezifischer molekularer Veränderungen, die entweder de novo auftraten oder sich zunehmend im Blut anreicherten, (nur wenn im Blut vorhanden) mit einer kurzen Zeit bis zur Progression verbunden. Dies deutet auf einen onkogenen Ersatz der HER2-Abhängigkeit durch „Bypass“-Krebstreiber unter starkem und schnellem adaptivem Selektionsdruck hin. Obwohl diese Pilotstudie klein ist, legt sie mehrere Hypothesen nahe: 1) T-DM1 (dies könnte jedoch auch für Trastuzumab-Deruxtecan gelten) treibt die meisten oder alle Tumoren schnell in einen vermutlich irreversiblen HER2-neutralen Zustand, der durch frühere Therapien nicht erreicht wurde; 2) In zumindest einigen Fällen erwerben HER2-niedrige Tumoren, die aus einer ausgedehnten HER2-Blockade hervorgehen, Merkmale (z. B. Hormonabhängigkeit) erinnert an die naive Population von HER2-armen Tumoren; 3) Der Ersatz der dominanten HER2-Addition geht (für den Tumor) mit der Entwicklung alternativer Schwachstellen einher, von denen die meisten zuvor nicht in Tumorgeweben entdeckt wurden, z. B. Nur Blutveränderungen sind die optimalen Biomarker für das Fortschreiten von Krebs.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der HER2-Verlust ein häufiges Ereignis sein kann. Es muss auch noch geklärt werden, wie dieser HER2-Verlust mit der Flucht aus der HER2-Blockade und dem Erwerb der (bisher spärlichen) Liste adaptiver Resistenzmerkmale zusammenhängt, sowohl „direkt“ (HER2-Mutationen) als auch „Bypass“ (PTEN-Verlust). Funktion, PIK3CA-Mutationen, Integrinaktivierung, YAP1- und IGF1-Aktivierung). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein „HER2-niedriger Status“, unabhängig davon, ob konstitutiv oder adaptiv induziert, eine heterogene Gruppe von Tumoren umfasst, die sowohl naive als auch stark vorbehandelte Patienten umfasst. Somit gibt es einen Bereich mit ungedecktem medizinischem Bedarf, der bis zu 50 % aller Brustkrebserkrankungen ausmachen kann und Tumoren umfassen kann, bei denen weder herkömmliche HER2-Blockade noch Hormonsuppressionsstrategien wirklich klinische Auswirkungen haben können.

Die Flüssigbiopsie kann die dynamischen Veränderungen in der Brustkrebsbiologie widerspiegeln, Schattierungen und Grade der HER2-Abhängigkeit unterscheiden und kann nützlich sein, um den idealen CDx für Trastuzumab-Deruxtecan zu identifizieren, den zukünftigen Zweitlinien-Behandlungsstandard für HER2-positiven metastasierten Brustkrebs (2). Tatsächlich stellt die Flüssigbiopsie einen nicht-invasiven, nicht dichotomischen, quantitativen Längsschnitttest dar, der sich zur Überwachung der Trastuzumab-Deruxtecan-Reaktion und zur Erfassung potenzieller Resistenzmechanismen eignet.

Basierend auf diesen Daten handelt es sich bei der DIAMOND-Studie um eine prospektive Pilotstudie, die in erster Linie darauf abzielt, die Fähigkeit der blutbasierten Flüssigbiopsie mithilfe von NGS zu bewerten, das Fortschreiten der Erkrankung zu Trastuzumab-Deruxtecan (als Zweitlinienbehandlung) bei Patienten mit histologisch bestätigter HER2-Diagnose zu überwachen -positive metastasierende Erkrankung, die zuvor mit einer Behandlungslinie für metastasierende Erkrankungen behandelt wurde, einschließlich Pertuzumab mit Trastuzumab oder Trastuzumab allein (assoziiert mit Taxan). Das Hauptziel der Studie ist die dynamische Bewertung von zirkulierenden Veränderungen, die mit einer Resistenz gegen Trastuzumab-Deruxtecan verbunden sind, einschließlich Änderungen des HER2-Status durch einen neuartigen Ansatz namens HER2-2D, der gleichzeitig die HER2-Amplifikation und (Über-)Expression im Blut bewertet. Der primäre Endpunkt ist die Übereinstimmung zwischen der klinischen Bewertung (fortschreitende Erkrankung versus nicht fortschreitende Erkrankung) auf der Grundlage der RECIST-Kriterien und der Bewertung der Flüssigbiopsie (Auftreten einer neuen Mutation und/oder Zunahme einer bestehenden Mutation). Zu den sekundären Zielen gehören: 1) molekulare Stratifizierung der Patienten (dynamischer Ansatz durch Flüssigbiopsie); 2) Beurteilung der Vorlaufzeit (Vorwegnahme des Fortschreitens) mittels Flüssigbiopsie; 2) HER2-2D: Verwendung einer nicht-invasiven Flüssigbiopsiemethode zur nicht-invasiven und objektiven Beurteilung des HER2-Status und zur Auswahl von Patienten mit einem HER2-niedrigen Status.

Trastuzumab Deruxtecan wird alle 3 Wochen in einer Dosis von 5,4 mg pro Kilogramm als intravenöse Infusion verabreicht (empfohlene Standarddosis). Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung, schwerer Toxizität oder Ablehnung durch den Patienten aufrechterhalten. Eine Flüssigbiopsie wird zu Studienbeginn durchgeführt und zu verschiedenen Zeitpunkten und/oder bei Fortschreiten der Erkrankung wiederholt.