Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Skræddersyet behandling og ledsagende diagnostik (CDx) ved flydende biopsi (DIAMOND)

Human epidermal vækstfaktorreceptor 2-positiv brystkræft repræsenterer 15%-20% af brystkræftsygdomme. Ud over denne undertype karakteriseret ved HER2-overekspression eller amplifikation, udtrykker mindst yderligere 35 % af brystkræft HER2 ved lavere, men påviselige niveauer. Disse HER2-lave tumorer blev defineret som HER2 1+ og 2+ score ved immunhistokemi (IHC) i fravær af genamplifikation ved in situ hybridisering (ISH). Der er evidens for, at HER2-overekspression/amplifikation kan falde under behandlingens HER2-blokade (4), hvilket bestemmer, at tumorer i de 15 % af den HER2-positive gruppe smelter sammen i de 35 % af den HER2-lave gruppe. Desværre er det på nuværende tidspunkt uklart, hvor mange HER2-overudtrykkende/amplificerede tumorer, der er bundet til at slutte sig til HER2-lav-gruppen, på hvilket tidspunkt under progression, og om dette til en vis grad kan falde sammen med HER2-blokade-ineffektivitet.

Traditionelt tildeles HER2-status: (a) kun på ét tidspunkt (diagnose), én gang for altid; (b) kun i tumorvæv; (c) på en binær (ja/nej) skala; og (d) med det begrænsede formål kun at tildele konventionel anti-HER2-terapi. Det bliver dog mere og mere klart, at HER2 funktionel ekspression ikke er binær, men fordelt langs et kontinuum og iboende bimodal, f.eks. Variationer af (over)udtryk og kopiantal skal medvirke. Det ser også ud til, at nye midler, såsom Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), muligvis ikke er "tilpasset" til det eksisterende diagnostiske scenarie, men de kan have brug for en dedikeret ledsagende diagnostik (CDx). Desuden er IHC- eller ISH-vævsdiagnostisk skema ikke længere anvendeligt til de mange forskellige tilgængelige kliniske HER2-blokaderegimer og har behov for udskiftning. I denne henseende kan flydende biopsi med en omfattende pan HER2 'enhedsløsning' være nyttig til at fange HER2 på aftagende såvel som resistensegenskaber, muliggøre omfordeling af patienter til forskellige undertyper og tildele behandling i et potentielt praksisændrende miljø .

Foreløbige data vedrørende det progressive HER2-tab under HER2-blokade og potentialet for væskebiopsi i den metastatiske HER-positive indstilling stammer fra LiqBreasTrack-studiet (5). Dette er en lille, enkelt-center undersøgelse, der undersøger rollen af ​​flydende biopsi (på forskellige tidspunkter fra tidspunktet nul indtil sygdomsprogression) hos 22 HER2-positive brystkræftpatienter, behandlet med Trastuzumab emtansin (T-DM1) i henhold til standardbehandling i 2. eller flere terapilinje. Tumor-DNA og cirkulerende tumor-DNA blev testet af to kommercielle ThermoFisher-målrettede næste generations sekventeringspaneler (NGS) der spænder over omkring 50 (i det væsentlige overlappende) gener: Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot og OncomineTM Pan-Cancer panelerne. Denne undersøgelse blev designet til at bestemme den potentielle virkning af flydende biopsi i: 1) cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) forventning om klinisk progression; 2. identifikation af tilbagevendende mutationsmønstre ved progression (f.eks. ændringer forbundet med, og muligvis forårsagende af, farmakologisk resistens over for T-DM1- og HER2-blokade helt). LiqBreasTrack-studiet viste, at kun fem patienter stadig tilhørte 'HER2-subtypen' (som vurderet i blod) før T-DM1-administration. HER2 modselektion foregik i alle fem af dem, og en reversering til en HER2-neutral blodstatus blev fuldført hos de tre, der gik hele vejen gennem >10 T-DM1-infusioner indtil progression, hvorimod den var påviselig, men ufuldstændig, i de resterende to patienter, der måtte seponere T-DM1 på grund af hurtig progression. Desuden var udviklingen af ​​en række specifikke molekylære ændringer, enten de novo optrådt eller progressivt akkumuleret i blodet, forbundet (kun når de er til stede i blodet) med kort tid til progression. Dette tyder på en onkogen erstatning af HER2-afhængighed med 'bypass' kræftdrivere under stærkt og hurtigt adaptivt selektionspres. Denne pilotundersøgelse, selvom den er lille, antyder flere hypoteser: 1) T-DM1 (men dette kan også gælde for Trastuzumab-deruxtecan) skubber hurtigt de fleste eller alle tumorer mod en formodentlig irreversibel HER2 neutral tilstand, som ikke var blevet opnået ved tidligere behandlinger; 2) i mindst nogle tilfælde får HER2-lave tumorer, der opstår fra omfattende HER2-blokade, træk (f.eks. hormonafhængighed), der minder om den naive population af HER2-lave tumorer; 3) erstatning af dominerende HER2-tilsætning kommer på bekostning af (for tumoren) at udvikle alternative sårbarheder, hvoraf de fleste ikke tidligere var blevet påvist i tumorvæv, f.eks. Blodændringer er de optimale biomarkører for kræftprogression.

Sammenfattende kan HER2-tabet være en hyppig hændelse. Det mangler også at blive fastslået, hvordan dette HER2-tab hænger sammen med flugt fra HER2-blokade og erhvervelsen af ​​den (indtil videre sparsomme) liste over adaptive resistensegenskaber, både 'direkte' (HER2-mutationer) og 'bypass' (PTEN-tab af- funktion, PIK3CA-mutationer, integrinaktivering, YAP1- og IGF1-aktivering). Sammenfattende, uanset om det er konstitutivt eller adaptivt induceret, spænder en 'HER2-lav status' over en heterogen gruppe af tumorer, der også omfatter naive og stærkt forbehandlede patienter. Der er således et område med udækkede medicinske behov, som kan udgøre så mange som 50 % af alle brystkræfttilfælde og kan omfatte tumorer, hvor hverken konventionel HER2-blokade eller hormonundertrykkelsesstrategier kan bestemme en virkelig klinisk effekt.

Flydende biopsi kan afspejle de dynamiske ændringer i brystkræftbiologi, skelne mellem nuancer og grader af HER2-afhængighed og kan være nyttig til at identificere den ideelle CDx for Trastuzumab deruxtecan, den fremtidige andenlinjestandard for behandling af HER2-positiv metastatisk brystkræft (2). Faktisk repræsenterer flydende biopsi en ikke-invasiv, ikke-dikotomisk, kvantitativ, longitudinel test, der er egnet til Trastuzumab-deruxtecan-responsmonitorering og fangst af potentielle resistensmekanismer.

Baseret på disse data er DIAMOND-studiet et prospektivt pilotstudie designet til primært at vurdere evnen af ​​blodbaseret væskebiopsi ved hjælp af NGS til at overvåge sygdomsprogression til Trastuzumab-deruxtecan (som andenlinjebehandling) hos patienter med histologisk bekræftet diagnose af HER2 -positiv metastatisk sygdom tidligere behandlet med én behandlingslinje for metastatisk sygdom, inklusive pertuzumab med Trastuzumab eller Trastuzumab alene (associeret med taxan). Det primære formål med forsøget er dynamisk at vurdere cirkulerende ændringer forbundet med resistens over for Trastuzumab-deruxtecan, herunder ændringer af HER2-status ved en ny tilgang kaldet HER2-2D, der samtidigt vurderer HER2-amplifikation og (over)ekspression i blod. Det primære endepunkt er overensstemmelsen mellem den kliniske evaluering (progressiv sygdom versus ikke progressiv sygdom) baseret på RECIST-kriterier og evalueringen af ​​flydende biopsi (fremkomst af en ny mutation og/eller stigning i en eksisterende). Sekundære mål omfatter: 1) molekylær stratificering af patienter (dynamisk tilgang ved flydende biopsi); 2) gennemløbstid (forventning af progression) vurdering ved væskebiopsi; 2) HER2-2D: brug af en ikke-invasiv væskebiopsimetode til non-invasiv og objektiv vurdering af HER2-status og til at udvælge patienter, der viser en HER2-lav status.

Trastuzumab Deruxtecan vil blive indgivet i en dosis på 5,4 mg pr. kilogram ved intravenøs infusion hver 3. uge (standard anbefalet dosis). Behandlingen vil blive opretholdt indtil sygdomsprogression, alvorlig toksicitet eller patientafvisning. Væskebiopsi vil blive udført ved baseline og gentaget på forskellige tidspunkter og/eller ved progressionssygdom.