Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Dostosowanie leczenia i diagnostyki towarzyszącej (CDx) za pomocą płynnej biopsji (DIAMOND)

Rak piersi z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2-dodatni stanowi 15-20% nowotworów złośliwych piersi. Oprócz tego podtypu charakteryzującego się nadekspresją lub amplifikacją HER2, co najmniej kolejne 35% raków piersi wykazuje ekspresję HER2 na niższych, ale wykrywalnych poziomach. Te guzy o niskim HER2 zdefiniowano jako wyniki HER2 1+ i 2+ za pomocą immunohistochemii (IHC) przy braku amplifikacji genu przez hybrydyzację in situ (ISH). Istnieją dowody na to, że nadekspresja/amplifikacja HER2 może się zmniejszyć podczas leczenia blokadą HER2 (4), określając, że guzy z 15% grupy HER2-dodatniej łączą się z grupą 35% HER2-niskiego. Niestety, obecnie nie jest jasne, ile guzów z nadekspresją/amplifikacją HER2 przyłączy się do grupy z niskim HER2 iw którym momencie progresji oraz czy może to zbiegać się w pewnym stopniu z nieskutecznością blokady HER2.

Tradycyjnie status HER2 jest przypisywany: (a) tylko w jednym momencie (diagnoza), raz na zawsze; (b) tylko w tkance nowotworowej; (c) w skali binarnej (tak/nie); oraz (d) z ograniczonym celem przypisania wyłącznie konwencjonalnej terapii anty-HER2. Jednak staje się coraz bardziej jasne, że funkcjonalna ekspresja HER2 nie jest binarna, ale rozłożona wzdłuż kontinuum i wewnętrznie bimodalna, np. (nad)ekspresja i zmiany liczby kopii muszą być współfaktoryzowane. Wydaje się również, że nowe środki, takie jak Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), mogą nie być „dostosowane” do istniejącego scenariusza diagnostycznego, ale mogą wymagać dedykowanej diagnostyki towarzyszącej (CDx). Ponadto schematy diagnostyki tkankowej IHC lub ISH nie mają już zastosowania w różnych dostępnych klinicznych schematach blokady HER2 i wymagają zastąpienia. Pod tym względem płynna biopsja, z kompleksowym „rozwiązaniem jednościowym” pan HER2, może być przydatna do wychwytywania HER2 w fazie zanikania, jak również cech oporności, umożliwienia ponownego przydzielenia pacjentów do różnych podtypów i przypisania leczenia w warunkach potencjalnie zmieniających praktykę .

Wstępne dane dotyczące postępującej utraty HER2 podczas blokady HER2 oraz możliwości płynnej biopsji w przypadku przerzutów HER-dodatnich pochodzą z badania LiqBreasTrack (5). Jest to małe, jednoośrodkowe badanie badające rolę płynnej biopsji (w różnych punktach czasowych od czasu zero do progresji choroby) u 22 pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim, leczonych trastuzumabem emtanzyną (T-DM1) zgodnie ze standardem opieki w 2. lub kolejnych liniach terapii. DNA nowotworu i krążące DNA nowotworu zostały przetestowane za pomocą dwóch komercyjnych paneli do sekwencjonowania nowej generacji (NGS) ukierunkowanych na ThermoFisher, obejmujących około 50 (zasadniczo nakładających się) genów: panele Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot i OncomineTM Pan-Cancer. Badanie to zostało zaprojektowane w celu określenia potencjalnego wpływu płynnej biopsji na: 1) przewidywanie progresji klinicznej krążącego DNA nowotworu (ctDNA); 2. identyfikacja powtarzających się wzorców mutacji podczas progresji (np. zmiany związane z opornością farmakologiczną na blokadę T-DM1 i HER2, a być może także przyczyną tej oporności). Badanie LiqBreasTrack wykazało, że tylko pięciu pacjentów nadal należało do „podtypu HER2” (w ocenie krwi) przed podaniem T-DM1. Kontrselekcja HER2 przebiegała u wszystkich pięciu z nich, a odwrócenie statusu krwi neutralnego HER2 zostało zakończone u trzech, którzy przeszli przez całą drogę >10 infuzji T-DM1 aż do progresji, podczas gdy było to wykrywalne, ale niekompletne, u pozostałych dwóch pacjentów, którzy musieli przerwać T-DM1 z powodu szybkiej progresji. Co więcej, rozwój serii specyficznych zmian molekularnych, pojawiających się de novo lub stopniowo gromadzących się we krwi, wiązał się (tylko wtedy, gdy były obecne we krwi) z krótkim czasem do progresji. Sugeruje to onkogenne zastąpienie uzależnienia od HER2 przez „omijanie” czynników powodujących raka pod silną i szybką adaptacyjną presją selekcyjną. To badanie pilotażowe, choć niewielkie, sugeruje kilka hipotez: 1) T-DM1 (ale może to dotyczyć również trastuzumabu-derukstekanu) szybko popycha większość lub wszystkie guzy w kierunku przypuszczalnie nieodwracalnego stanu neutralnego HER2, którego nie osiągnięto za pomocą poprzednich terapii; 2) przynajmniej w części przypadków guzy o niskim HER2 wyłaniające się z rozległej blokady HER2 nabierają cech (np. uzależnienie od hormonów) przypominające naiwną populację guzów o niskim HER2; 3) zastąpienie dominującego dodatku HER2 odbywa się kosztem (dla guza) powstania alternatywnych podatności, z których większość nie została wcześniej wykryta w tkankach nowotworowych, m.in. zmiany tylko we krwi są optymalnymi biomarkerami progresji raka.

Podsumowując, utrata HER2 może być częstym zjawiskiem. Pozostaje również do ustalenia, w jaki sposób utrata HER2 przeplata się z ucieczką z blokady HER2 i nabyciem (na razie skąpej) listy cech oporności adaptacyjnej, zarówno „bezpośredniej” (mutacje HER2), jak i „bypassowej” (utrata PTEN-of- funkcji, mutacje PIK3CA, aktywacja integryn, aktywacja YAP1 i IGF1). Podsumowując, niezależnie od tego, czy jest to stan konstytutywny, czy indukowany adaptacyjnie, „niski status HER2” obejmuje heterogenną grupę nowotworów obejmującą również pacjentów nieleczonych wcześniej i intensywnie leczonych. Tak więc istnieje obszar niezaspokojonych potrzeb medycznych, który może stanowić aż 50% wszystkich raków piersi i może obejmować guzy, w przypadku których ani konwencjonalna blokada HER2, ani strategie supresji hormonalnej nie mogą określić rzeczywistego wpływu klinicznego.

Płynna biopsja może odzwierciedlać dynamiczne zmiany w biologii raka piersi, rozróżniać odcienie i stopnie uzależnienia od HER2 i może być przydatna do identyfikacji idealnego CDx dla Trastuzumab deruxtecan, przyszłego standardu leczenia drugiego rzutu w HER2-dodatnim raku piersi z przerzutami (2). Rzeczywiście, płynna biopsja stanowi nieinwazyjny, niedychotomiczny, ilościowy, podłużny test odpowiedni do monitorowania odpowiedzi Trastuzumab-derukstekan i wychwytywania potencjalnych mechanizmów oporności.

W oparciu o te dane badanie DIAMOND jest pilotażowym, prospektywnym badaniem, którego celem jest przede wszystkim ocena możliwości płynnej biopsji z krwi przy użyciu NGS w monitorowaniu progresji choroby do Trastuzumab-deruxtecan (jako leczenia drugiego rzutu) u pacjentów z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem HER2 -dodatnia choroba z przerzutami, wcześniej leczona jedną linią leczenia choroby z przerzutami, w tym pertuzumabem z trastuzumabem lub samym trastuzumabem (w połączeniu z taksanem). Głównym celem badania jest dynamiczna ocena zmian w krążeniu związanych z opornością na trastuzumab-derukstekan, w tym zmian stanu HER2, za pomocą nowatorskiej metody o nazwie HER2-2D, która jednocześnie ocenia amplifikację i (nad)ekspresję HER2 we krwi. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zgodność między oceną kliniczną (choroba postępująca vs choroba nie postępująca) na podstawie kryteriów RECIST a oceną płynnej biopsji (pojawienie się nowej mutacji i/lub zwiększenie istniejącej). Cele drugorzędne obejmują: 1) stratyfikację molekularną pacjentów (podejście dynamiczne poprzez płynną biopsję); 2) ocena czasu realizacji (przewidywania progresji) na podstawie płynnej biopsji; 2) HER2-2D: zastosowanie nieinwazyjnej metody płynnej biopsji w celu nieinwazyjnej i obiektywnej oceny stanu HER2 oraz wyselekcjonowania pacjentów wykazujących niski status HER2.

Trastuzumab Deruxtecan będzie podawany w dawce 5,4 mg na kilogram masy ciała we wlewie dożylnym co 3 tygodnie (standardowa zalecana dawka). Leczenie będzie kontynuowane do czasu progresji choroby, ciężkiej toksyczności lub odmowy pacjenta. Płynna biopsja zostanie przeprowadzona na początku badania i powtórzona w różnych punktach czasowych i/lub w przypadku progresji choroby.