Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)：通过液体活检进行定制治疗和伴随诊断 (CDx) (DIAMOND)

人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌占乳腺恶性肿瘤的15%-20%。 除了这种以 HER2 过度表达或扩增为特征的亚型之外，至少还有 35% 的乳腺癌以较低但可检测的水平表达 HER2。 在没有通过原位杂交 (ISH) 进行基因扩增的情况下，通过免疫组织化学 (IHC) 将这些 HER2 低肿瘤定义为 HER2 1+ 和 2+ 评分。 有证据表明，在 HER2 阻断治疗期间，HER2 过表达/扩增可能会减少 (4)，从而确定 15% 的 HER2 阳性组的肿瘤合并到 35% 的 HER2 低组中。 不幸的是，目前尚不清楚有多少 HER2 过表达/扩增的肿瘤必然会在进展过程中的哪个时间加入 HER2 低组，以及这是否可能在某种程度上与 HER2 阻断无效相一致。

传统上，HER2 状态的分配是： (a) 仅在某一时刻（诊断）、一次且永远； (b) 仅在肿瘤组织中； (c) 采用二元（是/否）尺度； (d) 目标有限，仅进行常规抗 HER2 治疗。 然而，越来越清楚的是，HER2 功能表达不是二元的，而是沿着连续体分布并且本质上是双峰的，例如 （过度）表达和拷贝数变异必须共同考虑。 曲妥珠单抗-deruxtecan (t-Dxd) 等新型药物似乎也可能无法“适应”现有的诊断方案，但它们可能需要专用的伴随诊断 (CDx)。 此外，IHC或ISH组织诊断方案不再适用于各种可用的临床HER2阻断方案，需要更换。 在这方面，液体活检结合全面的泛 HER2“统一解决方案”，可能有助于捕获正在衰落的 HER2 以及耐药性特征，能够将患者重新分配到不同的亚型，并在可能改变实践的环境中分配治疗。

有关 HER2 阻断期间进行性 HER2 丢失以及液体活检在转移性 HER 阳性环境中的潜力的初步数据来自 LiqBreasTrack 试验 (5)。 这是一项小型单中心研究，探讨液体活检（在从零时间到疾病进展的不同时间点）在 22 名 HER2 阳性乳腺癌患者中的作用，这些患者按照护理标准接受曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 治疗在第二或更多线治疗中。 肿瘤 DNA 和循环肿瘤 DNA 通过两个商用 ThermoFisher 靶向下一代测序 (NGS) 组合（涵盖约 50 个（基本上重叠）基因）进行测试：Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot 和 OncomineTM Pan-Cancer panel。 本研究旨在确定液体活检在以下方面的潜在影响：1) 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 预测临床进展； 2. 识别进展中的反复突变模式（例如 与 T-DM1 和 HER2 阻断药理学耐药性相关的变化，并且可能是其原因）。 LiqBreasTrack 试验显示，在 T-DM1 给药之前，只有 5 名患者仍属于“HER2 亚型”（根据血液评估）。 所有 5 个人都进行了 HER2 反选择，其中 3 个人完成了 HER2 中性血液状态的逆转，其中 3 个人经历了 >10 次 T-DM1 输注直至进展，而在其余的人中，这是可检测到的，但不完全。两名患者因病情快速进展而不得不停用 T-DM1。 此外，一系列特定分子改变的发展，无论是从头出现还是在血液中逐渐积累，都与进展时间短相关（仅当存在于血液中时）。 这表明在强大而快速的适应性选择压力下，“绕过”癌症驱动因素可以替代 HER2 成瘾。 这项初步研究虽然规模较小，但提出了几个假设：1）T-DM1（但这也可能适用于曲妥珠单抗-deruxtecan）迅速将大多数或所有肿瘤推向可能不可逆的 HER2 中性状态，而这是以前的疗法无法实现的； 2) 至少在某些情况下，由于广泛的 HER2 阻断而出现的 HER2 低肿瘤获得了一些特征（例如， 激素成瘾）让人想起 HER2 低肿瘤的幼稚群体； 3) 替换占主导地位的 HER2 添加的代价是（对于肿瘤）开发替代脆弱性，其中大部分先前在肿瘤组织中未检测到，例如 仅血液改变是癌症进展的最佳生物标志物。

总之，HER2 丢失可能是一个频繁发生的事件。 还有待确定的是，这种 HER2 缺失如何与逃离 HER2 封锁以及获得（迄今为止很少的）适应性抗性特征列表交织在一起，包括“直接”（HER2 突变）和“旁路”（PTEN 缺失）功能、PIK3CA 突变、整合素激活、YAP1 和 IGF1 激活）。 总之，无论是组成性诱导的还是适应性诱导的，“HER2 低状态”涵盖了一组异质性肿瘤，其中包括未接受过治疗的患者和经过大量预处理的患者。 因此，有一个医疗需求未得到满足的领域可能占所有乳腺癌的 50%，并且可能包括传统 HER2 阻断或激素抑制策略都无法确定真正临床影响的肿瘤。

液体活检可以反映乳腺癌生物学的动态变化，区分 HER2 成瘾的深浅和等级，并可能有助于确定 Trastuzumab deruxtecan 的理想 CDx，曲妥珠单抗 deruxtecan 是 HER2 阳性转移性乳腺癌未来的二线治疗标准 (2)。 事实上，液体活检代表了一种非侵入性、非二分性、定量、纵向测试，适用于曲妥珠单抗-deruxtecan 反应监测和捕获潜在的耐药机制。

基于这些数据，DIAMOND 研究是一项试点、前瞻性研究，旨在主要评估使用 NGS 进行血液液体活检监测组织学确诊为 HER2 的患者疾病进展至曲妥珠单抗-deruxtecan（作为二线治疗）的能力-先前用一种治疗线治疗转移性疾病的阳性转移性疾病，包括帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗或单独曲妥珠单抗（与紫杉烷相关）。 该试验的主要目标是动态评估与 Trastuzumab-deruxtecan 耐药相关的循环变化，包括通过一种名为 HER2-2D 的新方法改变 HER2 状态，该方法同时评估血液中 HER2 扩增和（过度）表达。 主要终点是基于 RECIST 标准的临床评估（进展性疾病与非进展性疾病）与液体活检评估（新突变的出现和/或现有突变的增加）之间的一致性。 次要目标包括：1）患者的分子分层（液体活检的动态方法）； 2) 通过液体活检进行前置时间（进展预期）评估； 2）HER2-2D：采用非侵入性液体活检方法，非侵入性、客观地评估HER2状态，并选择表现出HER2低状态的患者。

Trastuzumab Deruxtecan将以每3周静脉输注5.4 mg/kg的剂量给药（标准推荐剂量）。 将维持治疗直至疾病进展、严重毒性或患者拒绝。 液体活检将在基线时进行，并在不同时间点和/或疾病进展时重复。