Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd): 액체 생검을 통한 맞춤 치료 및 동반 진단(CDx) (DIAMOND)

인간 표피 성장 인자 수용체 2-양성 유방암은 유방 악성 종양의 15%-20%를 나타냅니다. HER2 과발현 또는 증폭을 특징으로 하는 이 하위 유형 외에도 유방암의 적어도 다른 35%는 HER2를 더 낮지만 검출 가능한 수준으로 발현합니다. 이러한 HER2-낮은 종양은 in situ hybridization(ISH)에 의한 유전자 증폭 없이 면역조직화학(IHC)에 의한 HER2 1+ 및 2+ 점수로 정의되었습니다. HER2 과발현/증폭이 HER2 차단 치료 동안 감소할 수 있다는 증거가 있으며(4), HER2 양성 그룹의 15% 종양이 HER2 저그룹의 35%로 합쳐지는 것으로 결정됩니다. 불행하게도, 얼마나 많은 HER2 과발현/증폭 종양이 HER2-낮은 그룹에 결합하는지, 진행 중 어느 시점에, 이것이 HER2 차단 비효능과 어느 정도 일치할 수 있는지 여부는 현재 불분명합니다.

전통적으로 HER2 상태는 다음과 같이 할당됩니다. (a) 한 지점에서만(진단), 한 번 그리고 영원히; (b) 종양 조직에서만; (c) 이진법(예/아니오) 척도; (d) 기존의 항-HER2 요법만을 지정하는 제한된 목적. 그러나 HER2 기능 발현이 이원적이 아니라 연속체를 따라 분포되고 본질적으로 이원적이라는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. (과)발현 및 카피 수 변형은 공동 요인화되어야 합니다. 또한 Trastuzumab-deruxtecan(t-Dxd)과 같은 새로운 제제는 기존 진단 시나리오에 '적응'되지 않을 수 있지만 전용 동반 진단(CDx)이 필요할 수 있습니다. 더욱이, IHC 또는 ISH 조직 진단 체계는 더 이상 이용 가능한 다양한 임상적 HER2 봉쇄 요법에 적용할 수 없으며 교체가 필요합니다. 이와 관련하여 포괄적인 팬 HER2 '단일 솔루션'을 사용하는 액체 생검은 저항 특성뿐만 아니라 쇠약한 HER2를 포착하고 환자를 다른 하위 유형에 재할당할 수 있게 하며 잠재적으로 진료를 변경하는 설정에서 치료를 지정하는 데 유용할 수 있습니다. .

HER2 봉쇄 중 진행성 HER2 손실과 전이성 HER 양성 설정에서 액체 생검의 가능성에 관한 예비 데이터는 LiqBreasTrack 시험에서 파생됩니다(5). 이것은 치료 표준에 따라 Trastuzumab emtansine(T-DM1)으로 치료받은 22명의 HER2 양성 유방암 환자에서 액체 생검(0시점부터 질병 진행까지 다른 시점)의 역할을 탐구하는 소규모 단일 센터 연구입니다. 2차 이상의 치료에서. 종양 DNA 및 순환 종양 DNA는 약 50개(본질적으로 중첩되는) 유전자에 걸친 2개의 상업용 ThermoFisher 표적 차세대 시퀀싱(NGS) 패널인 Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot 및 OncomineTM Pan-Cancer 패널로 테스트되었습니다. 이 연구는 다음에 액체 생검의 잠재적인 영향을 결정하도록 설계되었습니다. 1) 임상 진행의 순환 종양 DNA(ctDNA) 예상; 2. 진행에 대한 재발성 돌연변이 패턴의 확인(예: T-DM1 및 HER2 봉쇄에 대한 약리학적 내성과 관련되거나 원인이 될 수 있는 변경). LiqBreasTrack 시험은 T-DM1 투여 전에 5명의 환자만이 여전히 'HER2 하위 유형'(혈액에서 평가됨)에 속하는 것으로 나타났습니다. 5명 모두에서 HER2 역선택이 진행되었고 진행까지 >10 T-DM1 주입을 끝까지 진행한 3명에서 HER2 중립 혈액 상태로의 역전이 완료되었지만 나머지에서는 감지 가능했지만 불완전했습니다. 급속한 진행으로 인해 T-DM1을 중단해야 했던 2명의 환자. 더욱이, 일련의 특정 분자 변이의 발달은 혈액에 새롭게 나타나거나 점진적으로 축적되어 짧은 진행 시간과 관련이 있었습니다(혈액에 존재할 때만). 이것은 강력하고 신속한 적응 선택 압력 하에서 '우회' 암 드라이버에 의한 HER2 중독의 발암성 대체를 제안합니다. 이 파일럿 연구는 작지만 다음과 같은 몇 가지 가설을 제시합니다. 1) T-DM1(그러나 이것은 Trastuzumab-deruxtecan에도 적용될 수 있음)은 대부분의 또는 모든 종양을 이전 치료법으로는 달성되지 않은 아마도 돌이킬 수 없는 HER2 중립 상태로 빠르게 밀어냅니다. 2) 적어도 어떤 경우에는 광범위한 HER2 차단으로 인해 발생하는 HER2-low 종양이 특징을 획득합니다(예: HER2-low 종양의 순진한 인구를 연상시키는 호르몬 중독); 3) 우세한 HER2 추가의 대체는 대체 취약성을 개발하는 비용(종양의 경우)으로 발생하며, 대부분은 이전에 종양 조직에서 발견되지 않았습니다. 혈액 단독 변경은 암 진행에 대한 최적의 바이오마커입니다.

요약하면, HER2 손실은 빈번한 이벤트일 수 있습니다. 또한 이 HER2 손실이 HER2 봉쇄로부터의 탈출 및 적응 저항 특성의 (지금까지 빈약한) 목록 획득, '직접'(HER2 돌연변이) 및 '우회'(PTEN 손실 기능, PIK3CA 돌연변이, 인테그린 활성화, YAP1 및 IGF1 활성화). 요약하면, 구성적 또는 적응적으로 유도되었는지 여부에 관계없이 'HER2-낮은 상태'는 순진하고 많이 사전 치료된 환자를 포함하는 이종 종양 그룹에 걸쳐 있습니다. 따라서 모든 유방암의 50%를 차지할 수 있고 기존의 HER2 차단이나 호르몬 억제 전략이 실제 임상적 영향을 결정할 수 없는 종양을 포함할 수 있는 미충족 의료 수요 영역이 있습니다.

액체 생검은 유방암 생물학의 역동적인 변화를 반영하고 HER2 중독의 색조와 등급을 구별할 수 있으며 HER2 양성 전이성 유방암에 대한 미래의 2차 치료 표준인 Trastuzumab deruxtecan에 대한 이상적인 CDx를 식별하는 데 유용할 수 있습니다(2). 실제로, 액체 생검은 Trastuzumab-deruxtecan 반응 모니터링 및 잠재적 저항 메커니즘 포착에 적합한 비침습적, 비이분법, 정량적, 종적 테스트를 나타냅니다.

이러한 데이터를 기반으로 하는 DIAMOND 연구는 조직학적으로 HER2 진단이 확인된 환자의 Trastuzumab-deruxtecan(2차 치료제)으로 질병 진행을 모니터링하기 위해 NGS를 사용하는 혈액 기반 액체 생검의 능력을 주로 평가하기 위해 설계된 파일럿, 전향적 연구입니다. - 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 단독(탁산 관련)을 포함하는 페르투주맙을 포함하는 전이성 질환에 대한 하나의 치료 라인으로 이전에 치료된 양성 전이성 질환. 시험의 주요 목적은 HER2 증폭과 혈액 내 (과)발현을 동시에 평가하는 HER2-2D라는 새로운 접근 방식에 의한 HER2 상태의 변화를 포함하여 Trastuzumab-deruxtecan에 대한 내성과 관련된 순환 변화를 동적으로 평가하는 것입니다. 1차 종점은 RECIST 기준에 기초한 임상 평가(진행성 질환 대 비진행성 질환)와 액체 생검 평가(새로운 돌연변이의 출현 및/또는 기존 돌연변이의 증가) 사이의 일치성입니다. 2차 목적은 다음을 포함한다: 1) 환자의 분자 층화(액체 생검에 의한 동적 접근법); 2) 액체 생검에 의한 리드 타임(진행 예상) 평가; 2) HER2-2D: HER2 상태를 비침습적이고 객관적으로 평가하고 HER2-낮은 상태를 나타내는 환자를 선택하기 위한 비침습 액체 생검 방법의 사용.

Trastuzumab Deruxtecan은 3주마다 5.4mg/kg의 정맥주사(표준권장용량)로 투여한다. 치료는 질병 진행, 심각한 독성 또는 환자가 거부할 때까지 유지됩니다. 액체 생검은 기준선에서 수행되고 다른 시점 및/또는 질병 진행 시 반복됩니다.