Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): trattamento su misura e diagnostica di accompagnamento (CDx) mediante biopsia liquida (DIAMOND)

Il carcinoma mammario positivo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano rappresenta il 15-20% delle neoplasie mammarie. Oltre a questo sottotipo caratterizzato da sovraespressione o amplificazione di HER2, almeno un altro 35% dei tumori al seno esprime HER2 a livelli inferiori ma rilevabili. Questi tumori HER2-bassi sono stati definiti come punteggi HER2 1+ e 2+ mediante immunoistochimica (IHC) in assenza di amplificazione genica mediante ibridazione in situ (ISH). Ci sono prove che la sovraespressione/amplificazione di HER2 può diminuire durante il trattamento con blocco di HER2 (4), determinando che i tumori del 15% del gruppo HER2-positivo confluiscono nel 35% del gruppo HER2-basso. Sfortunatamente, al momento non è chiaro quanti tumori con sovraespressione/amplificazione di HER2 siano destinati a unirsi al gruppo HER2-basso, in quale momento durante la progressione e se ciò possa coincidere in una certa misura con l'inefficacia del blocco di HER2.

Tradizionalmente, lo stato HER2 viene assegnato: (a) in un solo punto (diagnosi), una volta per sempre; (b) solo nel tessuto tumorale; (c) su scala binaria (sì/no); e (d) con l'obiettivo limitato di assegnare solo la terapia anti-HER2 convenzionale. Tuttavia, sta diventando sempre più chiaro che l'espressione funzionale di HER2 non è binaria, ma distribuita lungo un continuum e intrinsecamente bimodale, ad es. La (sovra)espressione e le variazioni del numero di copie devono essere cofattorizzate. Sembra anche che i nuovi agenti, come Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), potrebbero non essere "adattati" allo scenario diagnostico esistente, ma potrebbero aver bisogno di una diagnostica di accompagnamento dedicata (CDx). Inoltre, lo schema diagnostico del tessuto IHC o ISH non è più applicabile alla varietà di regimi clinici di blocco di HER2 disponibili e necessita di sostituzione. A questo proposito, la biopsia liquida, con una "soluzione unitaria" completa di HER2, può essere utile per catturare HER2 in declino così come i tratti di resistenza, consentire la riassegnazione dei pazienti a diversi sottotipi e assegnare il trattamento in un contesto che potrebbe cambiare la pratica .

I dati preliminari riguardanti la progressiva perdita di HER2 durante il blocco di HER2 e il potenziale della biopsia liquida nel setting metastatico HER-positivo derivano dallo studio LiqBreasTrack (5). Questo è un piccolo studio monocentrico che esplora il ruolo della biopsia liquida (in tempi diversi dal tempo zero fino alla progressione della malattia) in 22 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, trattate con Trastuzumab emtansine (T-DM1) secondo lo standard di cura in 2a o più linee di terapia. Il DNA tumorale e il DNA tumorale circolante sono stati testati da due pannelli commerciali ThermoFisher mirati al sequenziamento di nuova generazione (NGS) che coprono circa 50 geni (essenzialmente sovrapposti): Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot e i pannelli OncomineTM Pan-Cancer. Questo studio è stato progettato per determinare il potenziale impatto della biopsia liquida in: 1) anticipazione del DNA tumorale circolante (ctDNA) della progressione clinica; 2. identificazione di pattern mutazionali ricorrenti sulla progressione (es. alterazioni associate, e possibilmente causali, della resistenza farmacologica al blocco T-DM1 e HER2). Lo studio LiqBreasTrack ha dimostrato che solo cinque pazienti appartenevano ancora al "sottotipo HER2" (valutato nel sangue) prima della somministrazione di T-DM1. La controselezione di HER2 è proseguita in tutti e cinque, e un'inversione a uno stato sanguigno neutro di HER2 è stata completata nei tre che hanno superato >10 infusioni di T-DM1 fino alla progressione, mentre era rilevabile, ma incompleta, nei rimanenti due pazienti che hanno dovuto interrompere il T-DM1 a causa della rapida progressione. Inoltre, lo sviluppo di una serie di specifiche alterazioni molecolari, comparse de novo o progressivamente accumulate nel sangue, era associato (solo quando presente nel sangue) a tempi brevi di progressione. Ciò suggerisce una sostituzione oncogenica della dipendenza da HER2 "bypassando" i driver del cancro sotto una forte e rapida pressione di selezione adattiva. Questo studio pilota, sebbene piccolo, suggerisce diverse ipotesi: 1) T-DM1 (ma questo può valere anche per Trastuzumab-deruxtecan) spinge rapidamente la maggior parte o tutti i tumori verso uno stato neutro HER2 presumibilmente irreversibile che non era stato raggiunto da terapie precedenti; 2) almeno in alcuni casi, i tumori HER2-bassi che emergono da un esteso blocco di HER2 acquisiscono caratteristiche (ad es. dipendenza da ormoni) che ricorda la popolazione naïve di tumori HER2-low; 3) la sostituzione dell'aggiunta dominante di HER2 comporta il costo (per il tumore) dello sviluppo di vulnerabilità alternative, la maggior parte delle quali non era stata precedentemente rilevata nei tessuti tumorali, ad es. solo le alterazioni del sangue sono i biomarcatori ottimali per la progressione del cancro.

In sintesi, la perdita di HER2 può essere un evento frequente. Resta anche da determinare in che modo questa perdita di HER2 si intreccia con la fuga dal blocco di HER2 e l'acquisizione dell'elenco (finora scarso) di tratti di resistenza adattativa, sia "diretta" (mutazioni di HER2) che "bypass" (perdita di PTEN funzione, mutazioni PIK3CA, attivazione integrina, attivazione YAP1 e IGF1). In sintesi, indipendentemente dal fatto che sia indotto costitutivamente o adattativamente, uno "stato HER2-basso" abbraccia un gruppo eterogeneo di tumori comprendente anche pazienti naïve e pesantemente pretrattati. Pertanto, esiste un'area di necessità medica insoddisfatta che può rappresentare fino al 50% di tutti i tumori al seno e può includere tumori sui quali né il blocco convenzionale di HER2 né le strategie di soppressione ormonale possono determinare un reale impatto clinico.

La biopsia liquida può riflettere i cambiamenti dinamici nella biologia del cancro al seno, discriminare sfumature e gradi della dipendenza da HER2 e può essere utile per identificare il CDx ideale per Trastuzumab deruxtecan, il futuro standard di cura di seconda linea per il carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (2). Infatti, la biopsia liquida rappresenta un test longitudinale non invasivo, non dicotomico, quantitativo adatto per il monitoraggio della risposta di Trastuzumab-deruxtecan e per catturare potenziali meccanismi di resistenza.

Sulla base di questi dati, lo studio DIAMOND è uno studio pilota, prospettico, concepito principalmente per valutare la capacità della biopsia liquida ematica mediante NGS di monitorare la progressione della malattia a Trastuzumab-deruxtecan (come trattamento di seconda linea) in pazienti con diagnosi istologicamente confermata di HER2 -malattia metastatica positiva precedentemente trattata con una linea di trattamento per la malattia metastatica comprendente pertuzumab con Trastuzumab o solo Trastuzumab (associato a taxano). L'obiettivo principale dello studio è valutare dinamicamente le alterazioni circolanti associate alla resistenza a Trastuzumab-deruxtecan, comprese le modifiche dello stato di HER2 mediante un nuovo approccio denominato HER2-2D che valuta simultaneamente l'amplificazione e la (sovra)espressione di HER2 nel sangue. L'endpoint primario è la concordanza tra la valutazione clinica (malattia progressiva rispetto a malattia non progressiva) basata sui criteri RECIST e la valutazione della biopsia liquida (comparsa di una nuova mutazione e/o aumento di una esistente). Obiettivi secondari includono: 1) stratificazione molecolare dei pazienti (approccio dinamico mediante biopsia liquida); 2) valutazione del lead time (anticipazione della progressione) mediante biopsia liquida; 2) HER2-2D: utilizzo di un metodo di biopsia liquida non invasiva per valutare in modo non invasivo e oggettivo lo stato di HER2 e per selezionare pazienti che presentano uno stato HER2-basso.

Trastuzumab Deruxtecan verrà somministrato alla dose di 5,4 mg per chilogrammo mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (dose standard raccomandata). Il trattamento verrà mantenuto fino alla progressione della malattia, grave tossicità o rifiuto del paziente. La biopsia liquida verrà eseguita al basale e ripetuta in momenti diversi e/o alla progressione della malattia.