Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): skreddersydd behandling og ledsagerdiagnostikk (CDx) av flytende biopsi (DIAMOND)

Human epidermal vekstfaktorreseptor 2-positiv brystkreft representerer 15–20 % av brystkreft. I tillegg til denne subtypen karakterisert ved HER2-overekspresjon eller amplifikasjon, uttrykker minst ytterligere 35 % av brystkreft HER2 ved lavere, men påvisbare nivåer. Disse HER2-lave svulstene ble definert som HER2 1+ og 2+ skårer ved immunhistokjemi (IHC) i fravær av genamplifikasjon ved in situ hybridisering (ISH). Det er bevis for at HER2-overekspresjon/amplifikasjon kan avta under behandling av HER2-blokkade (4), noe som bestemmer at svulster i 15 % av HER2-positive gruppe smelter sammen med 35 % av HER2-lav gruppe. Dessverre er det foreløpig uklart hvor mange HER2-overuttrykkende/amplifiserte svulster som er bundet til å slutte seg til HER2-lavgruppen, på hvilket tidspunkt under progresjon, og om dette til en viss grad kan sammenfalle med HER2-blokade-ineffektivitet.

Tradisjonelt tildeles HER2-status: (a) kun på ett tidspunkt (diagnose), en gang og for alltid; (b) kun i tumorvev; (c) på en binær (ja/nei) skala; og (d) med det begrensede målet å kun tildele konvensjonell anti-HER2-terapi. Imidlertid blir det stadig tydeligere at HER2 funksjonelt uttrykk ikke er binært, men fordelt langs et kontinuum og i seg selv bimodalt, f.eks. Variasjoner av (over)ekspresjon og kopiantall må være kofaktorisert. Det ser også ut til at nye midler, slik som Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), kanskje ikke er "tilpasset" til det eksisterende diagnostiske scenariet, men de kan trenge en dedikert ledsagerdiagnostikk (CDx). Dessuten er IHC- eller ISH-vevsdiagnostisk skjema ikke lenger anvendelig for de forskjellige tilgjengelige kliniske HER2-blokkaderegimene og trenger erstatning. I denne forbindelse kan flytende biopsi, med en omfattende pan HER2 'enhetsløsning', være nyttig for å fange opp HER2 i ferd med å avta, så vel som motstandstrekk, muliggjøre omfordeling av pasienter til forskjellige undertyper og tildele behandling i en potensielt praksisendrende setting .

Foreløpige data angående det progressive HER2-tapet under HER2-blokkering og potensialet for flytende biopsi i metastatisk HER-positiv setting stammer fra LiqBreasTrack-studien (5). Dette er en liten, enkeltsenterstudie som undersøker rollen til flytende biopsi (på et annet tidspunkt fra null til sykdomsprogresjon) hos 22 HER2-positive brystkreftpasienter, behandlet med Trastuzumab emtansin (T-DM1) i henhold til standardbehandling i 2. eller flere terapilinje. Tumor-DNA og sirkulerende tumor-DNA ble testet av to kommersielle ThermoFisher-målrettede neste generasjons sekvenseringspaneler (NGS) som spenner over rundt 50 (i hovedsak overlappende) gener: Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot og OncomineTM Pan-Cancer-panelene. Denne studien ble designet for å bestemme den potensielle virkningen av flytende biopsi i: 1) sirkulerende tumor DNA (ctDNA) forventning om klinisk progresjon; 2. identifikasjon av tilbakevendende mutasjonsmønstre ved progresjon (f.eks. endringer assosiert med, og muligens forårsaket av, farmakologisk resistens mot T-DM1- og HER2-blokade totalt). LiqBreasTrack-studien viste at bare fem pasienter fortsatt tilhørte 'HER2-subtypen' (som vurdert i blod) før T-DM1-administrasjon. HER2-motseleksjon pågikk i alle fem av dem, og en reversering til HER2-nøytral blodstatus ble fullført hos de tre som gikk hele veien gjennom >10 T-DM1-infusjoner frem til progresjon, mens den var påviselig, men ufullstendig, i de resterende to pasienter som måtte seponere T-DM1 på grunn av rask progresjon. Videre var utviklingen av en serie spesifikke molekylære endringer, enten de novo dukket opp eller gradvis akkumulert i blod, assosiert (bare når de er tilstede i blod) med kort tid til progresjon. Dette antyder en onkogen erstatning av HER2-avhengighet med 'bypass' kreftdrivere under sterkt og raskt adaptivt seleksjonspress. Denne pilotstudien, selv om den er liten, antyder flere hypoteser: 1) T-DM1 (men dette kan også gjelde for Trastuzumab-deruxtecan) skyver raskt de fleste eller alle svulster mot en antagelig irreversibel HER2-nøytral tilstand som ikke hadde blitt oppnådd ved tidligere terapier; 2) i minst noen tilfeller får HER2-lave svulster som oppstår fra omfattende HER2-blokade egenskaper (f. hormonavhengighet) som minner om den naive populasjonen av HER2-lave svulster; 3) erstatning av dominerende HER2-tilsetning kommer på bekostning (for svulsten) ved å utvikle alternative sårbarheter, hvorav de fleste ikke tidligere var påvist i tumorvev, f.eks. Blodforandringer er de optimale biomarkørene for kreftprogresjon.

Oppsummert kan HER2-tapet være en hyppig hendelse. Det gjenstår også å fastslå hvordan dette HER2-tapet flettes sammen med rømning fra HER2-blokade og anskaffelse av den (så langt sparsomme) listen over adaptive motstandstrekk, både "direkte" (HER2-mutasjoner) og "bypass" (PTEN-tap av- funksjon, PIK3CA-mutasjoner, integrinaktivering, YAP1- og IGF1-aktivering). Oppsummert, uavhengig av om konstitutivt eller adaptivt indusert, spenner en 'HER2-lav status' over en heterogen gruppe av svulster som også omfatter naive og tungt forhåndsbehandlede pasienter. Det er således et område med udekket medisinsk behov som kan utgjøre så mange som 50 % av alle brystkrefttilfeller og kan inkludere svulster der verken konvensjonell HER2-blokkering eller hormonundertrykkelsesstrategier kan bestemme en virkelig klinisk effekt.

Flytende biopsi kan gjenspeile de dynamiske endringene i brystkreftbiologien, diskriminere nyanser og grader av HER2-avhengighet og kan være nyttig for å identifisere den ideelle CDx for Trastuzumab deruxtecan, den fremtidige andre linjestandarden for omsorg for HER2-positiv metastatisk brystkreft (2). Faktisk representerer flytende biopsi en ikke-invasiv, ikke-dikotomisk, kvantitativ, longitudinell test som er egnet for Trastuzumab-deruxtecan-responsovervåking og fange opp potensielle resistensmekanismer.

Basert på disse dataene er DIAMOND-studien en prospektiv pilotstudie designet for primært å vurdere evnen til blodbasert flytende biopsi ved bruk av NGS for å overvåke sykdomsprogresjon til Trastuzumab-deruxtecan (som andrelinjebehandling) hos pasienter med histologisk bekreftet diagnose av HER2 -positiv metastatisk sykdom tidligere behandlet med én behandlingslinje for metastatisk sykdom inkludert pertuzumab med Trastuzumab eller Trastuzumab alene (assosiert med taxan). Hovedmålet med studien er å dynamisk vurdere sirkulasjonsendringer assosiert med resistens mot Trastuzumab-deruxtecan, inkludert endringer i HER2-statusen ved en ny tilnærming kalt HER2-2D som samtidig vurderer HER2-amplifikasjon og (over)ekspresjon i blod. Det primære endepunktet er samsvaret mellom den kliniske evalueringen (progressiv sykdom versus ikke progressiv sykdom) basert på RECIST-kriterier og evalueringen av flytende biopsi, (tilsynekomst av en ny mutasjon og/eller økning av en eksisterende). Sekundære mål inkluderer: 1) molekylær stratifisering av pasienter (dynamisk tilnærming ved flytende biopsi); 2) ledetid (forvente progresjon) vurdering ved flytende biopsi; 2) HER2-2D: bruk av en ikke-invasiv flytende biopsimetode for å ikke-invasivt og objektivt vurdere HER2-status og velge pasienter som viser en HER2-lav status.

Trastuzumab Deruxtecan vil bli administrert i en dose på 5,4 mg per kilogram ved intravenøs infusjon hver 3. uke (standard anbefalt dose). Behandlingen vil fortsette inntil sykdomsprogresjon, alvorlig toksisitet eller pasientavslag. Væskebiopsi vil bli utført ved baseline og gjentatt på forskjellige tidspunkter og/eller ved progresjonssykdom.