Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Skräddarsydd behandling och medföljande diagnostik (CDx) genom flytande biopsi (DIAMOND)

Human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-positiv bröstcancer representerar 15%-20% av bröstmaligniteter. Förutom denna subtyp som kännetecknas av HER2-överuttryck eller amplifiering, uttrycker åtminstone ytterligare 35 % av bröstcancer HER2 vid lägre men detekterbara nivåer. Dessa HER2-låga tumörer definierades som HER2 1+ och 2+ poäng genom immunhistokemi (IHC) i frånvaro av genamplifiering genom in situ hybridisering (ISH). Det finns bevis för att HER2-överuttryck/amplifiering kan minska under behandlingens HER2-blockad (4), vilket bestämmer att tumörer i de 15 % av HER2-positiva gruppen går över i den 35 % av HER2-låggruppen. Tyvärr är det för närvarande oklart hur många HER2-överuttryckande/förstärkta tumörer som är bundna att ansluta sig till HER2-låggruppen, vid vilken tidpunkt under progression, och om detta i viss mån kan sammanfalla med HER2-blockadens ineffektivitet.

Traditionellt tilldelas HER2-status: (a) endast vid ett tillfälle (diagnos), en gång och för alltid; (b) endast i tumörvävnad; (c) på en binär (ja/nej) skala; och (d) med det begränsade syftet att endast tilldela konventionell anti-HER2-terapi. Det blir dock allt tydligare att HER2 funktionellt uttryck inte är binärt, utan fördelat längs ett kontinuum och i sig bimodalt, t.ex. Variationer av (över)uttryck och antal kopior måste samfaktoriseras. Det verkar också som att nya medel, såsom Trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), kanske inte är "anpassade" till det existerande diagnostiska scenariot, men de kan behöva en dedikerad följeslagningsdiagnostik (CDx). Dessutom är IHC- eller ISH-vävnadsdiagnostiska scheman inte längre tillämpliga på de olika tillgängliga kliniska HER2-blockadregimerna och är i behov av ersättning. I detta avseende kan flytande biopsi, med en omfattande pan HER2 "enhetslösning", vara användbar för att fånga HER2 på avtagande såväl som resistensegenskaper, möjliggöra omfördelning av patienter till olika subtyper och tilldela behandling i en potentiellt praxisföränderlig miljö .

Preliminära data om den progressiva HER2-förlusten under HER2-blockaden och potentialen för flytande biopsi i den metastaserade HER-positiva miljön härrör från LiqBreasTrack-studien (5). Detta är en liten studie med ett centrum som undersöker rollen av flytande biopsi (vid olika tidpunkter från tidpunkt noll till sjukdomsprogression) hos 22 HER2-positiva bröstcancerpatienter, behandlade med Trastuzumab emtansin (T-DM1) enligt standardvård i 2:a eller fler terapilinje. Tumör-DNA och cirkulerande tumör-DNA testades av två kommersiella ThermoFisher-riktade nästa generations sekvenseringspaneler (NGS) som spänner över cirka 50 (i huvudsak överlappande) gener: Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot och OncomineTM Pan-Cancer-panelerna. Denna studie utformades för att fastställa den potentiella effekten av flytande biopsi i: 1) cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) förutseende av klinisk progression; 2. identifiering av återkommande mutationsmönster vid progression (t.ex. förändringar associerade med, och möjligen orsakade av, farmakologisk resistens mot T-DM1- och HER2-blockad helt och hållet). LiqBreasTrack-studien visade att endast fem patienter fortfarande tillhörde 'HER2-subtypen' (som bedömts i blod) före administrering av T-DM1. HER2-motselektion pågick i alla fem av dem, och en återgång till HER2-neutral blodstatus fullbordades hos de tre som gick hela vägen genom >10 T-DM1-infusioner tills progression, medan det var detekterbart, men ofullständigt, i de återstående två patienter som var tvungna att avbryta T-DM1 på grund av snabb progression. Dessutom var utvecklingen av en serie specifika molekylära förändringar, antingen de novo uppträdde eller progressivt ackumulerade i blod, associerad (endast när de förekommer i blod) med kort tid till progression. Detta tyder på en onkogen ersättning av HER2-beroende med "bypass" cancerförare under starkt och snabbt adaptivt urvalstryck. Denna pilotstudie, även om den är liten, antyder flera hypoteser: 1) T-DM1 (men detta kan även gälla Trastuzumab-deruxtecan) driver snabbt de flesta eller alla tumörer mot ett förmodligen irreversibelt HER2-neutralt tillstånd som inte hade uppnåtts genom tidigare terapier; 2) i åtminstone vissa fall får HER2-låga tumörer som uppstår från omfattande HER2-blockad egenskaper (t.ex. hormonberoende) som påminner om den naiva populationen av HER2-låga tumörer; 3) ersättning av dominant HER2-tillägg sker på bekostnad (för tumören) av att utveckla alternativa sårbarheter, varav de flesta inte tidigare upptäckts i tumörvävnader, t.ex. Blodförändringar är de optimala biomarkörerna för cancerprogression.

Sammanfattningsvis kan HER2-förlusten vara en frekvent händelse. Det återstår också att fastställa hur denna HER2-förlust flätas samman med flykten från HER2-blockaden och förvärvet av den (hittills knappa) listan över adaptiva resistensegenskaper, både "direkt" (HER2-mutationer) och "bypass" (PTEN-förlust av- funktion, PIK3CA-mutationer, integrinaktivering, YAP1- och IGF1-aktivering). Sammanfattningsvis, oavsett om det är konstitutivt eller adaptivt inducerat, spänner en "HER2-låg status" över en heterogen grupp av tumörer som även omfattar naiva och hårt förbehandlade patienter. Det finns alltså ett område med otillfredsställt medicinskt behov som kan stå för så många som 50 % av alla bröstcancerfall och kan inkludera tumörer på vilka varken konventionell HER2-blockad eller hormonundertryckande strategier kan avgöra en verklig klinisk effekt.

Vätskebiopsi kan återspegla de dynamiska förändringarna i bröstcancerbiologin, särskilja nyanser och grader av HER2-beroende och kan vara användbar för att identifiera den ideala CDx för Trastuzumab deruxtecan, den framtida andra linjens standard för vård för HER2-positiv metastaserad bröstcancer (2). I själva verket representerar flytande biopsi ett icke-invasivt, icke-dikotomiskt, kvantitativt, longitudinellt test som är lämpligt för Trastuzumab-deruxtecan-svarsövervakning och för att fånga potentiella resistensmekanismer.

Baserat på dessa data är DIAMOND-studien en prospektiv pilotstudie utformad för att primärt bedöma förmågan hos blodbaserad flytande biopsi med hjälp av NGS för att övervaka sjukdomsprogression till Trastuzumab-deruxtecan (som andrahandsbehandling) hos patienter med histologiskt bekräftad diagnos av HER2 -positiv metastaserad sjukdom som tidigare behandlats med en behandlingslinje för metastaserande sjukdom inklusive pertuzumab med Trastuzumab eller enbart Trastuzumab (associerat med taxan). Det primära syftet med studien är att dynamiskt utvärdera cirkulationsförändringar associerade med resistens mot Trastuzumab-deruxtecan, inklusive förändringar av HER2-statusen genom ett nytt tillvägagångssätt vid namn HER2-2D som samtidigt utvärderar HER2-förstärkning och (över)uttryck i blod. Det primära effektmåttet är överensstämmelsen mellan den kliniska utvärderingen (progressiv sjukdom kontra inte progressiv sjukdom) baserad på RECIST-kriterier och utvärderingen av flytande biopsi (uppkomst av en ny mutation och/eller ökning av en befintlig). Sekundära mål inkluderar: 1) molekylär stratifiering av patienter (dynamiskt tillvägagångssätt genom flytande biopsi); 2) ledtid (förutsägelse av progression) bedömning genom flytande biopsi; 2) HER2-2D: användning av en icke-invasiv flytande biopsimetod för att icke-invasivt och objektivt bedöma HER2-status och för att välja patienter som uppvisar en HER2-låg status.

Trastuzumab Deruxtecan kommer att administreras i dosen 5,4 mg per kilogram genom intravenös infusion var tredje vecka (rekommenderad standarddos). Behandlingen kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression, allvarlig toxicitet eller patientvägran. Vätskebiopsi kommer att utföras vid baslinjen och upprepas vid olika tidpunkter och/eller vid progressionssjukdom.