Трастузумаб Дерукстекан (T-DXd): адаптация лечения и сопутствующей диагностики (CDx) с помощью жидкостной биопсии (DIAMOND)

Рак молочной железы, положительный по рецептору эпидермального фактора роста 2, составляет 15-20% злокачественных новообразований молочной железы. В дополнение к этому подтипу, характеризующемуся сверхэкспрессией или усилением HER2, по крайней мере еще 35% рака молочной железы экспрессируют HER2 на более низких, но обнаруживаемых уровнях. Эти опухоли с низким уровнем HER2 определяли по шкале HER2 1+ и 2+ с помощью иммуногистохимии (IHC) в отсутствие амплификации генов с помощью гибридизации in situ (ISH). Имеются данные о том, что гиперэкспрессия/амплификация HER2 может снижаться во время лечения блокадой HER2 (4), определяя, что опухоли 15% HER2-позитивной группы сливаются с 35% HER2-низкой группой. К сожалению, в настоящее время неясно, сколько опухолей со сверхэкспрессией/амплификации HER2 должны присоединиться к группе с низким уровнем HER2, на каком этапе прогрессирования и может ли это в какой-то степени совпадать с неэффективностью блокады HER2.

Традиционно статус HER2 присваивается: (а) только в один момент (диагноз), один раз и навсегда; б) только в опухолевой ткани; в) по бинарной шкале (да/нет); и (г) с ограниченной целью назначения только традиционной анти-HER2 терапии. Однако становится все более очевидным, что функциональная экспрессия HER2 не является бинарной, а распределена по континууму и по своей природе бимодальна, т.е. (избыточная) экспрессия и вариации числа копий должны учитываться совместно. Также представляется, что новые агенты, такие как трастузумаб-дерукстекан (t-Dxd), не могут быть «адаптированы» к существующему диагностическому сценарию, но им может потребоваться специальный сопутствующий диагностический препарат (CDx). Более того, схемы диагностики тканей IHC или ISH больше не применимы к разнообразию доступных клинических режимов блокады HER2 и нуждаются в замене. В связи с этим жидкая биопсия с комплексным пан-HER2 «решением единства» может быть полезна для выявления HER2 на спаде, а также признаков резистентности, позволяет перераспределять пациентов по разным подтипам и назначать лечение в условиях, потенциально меняющих практику. .

Предварительные данные о прогрессирующей потере HER2 во время блокады HER2 и возможности жидкостной биопсии при метастатическом HER-положительном статусе получены в исследовании LiqBreasTrack (5). Это небольшое одноцентровое исследование, изучающее роль жидкостной биопсии (в разные моменты времени от нуля до прогрессирования заболевания) у 22 HER2-положительных пациенток с раком молочной железы, получавших трастузумаб эмтанзин (T-DM1) в соответствии со стандартом лечения. во 2-й и более линии терапии. Опухолевая ДНК и циркулирующая опухолевая ДНК были протестированы с помощью двух коммерческих панелей ThermoFisher для целенаправленного секвенирования нового поколения (NGS), охватывающих около 50 (по существу, перекрывающихся) генов: Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot и OncomineTM Pan-Cancer. Это исследование было разработано для определения потенциального воздействия жидкой биопсии на: 1) циркулирующую ДНК опухоли (цДНК) в ожидании клинического прогрессирования; 2. выявление повторяющихся мутационных паттернов при прогрессировании (например, изменения, связанные с фармакологической резистентностью к блокаде T-DM1 и HER2 и, возможно, являющиеся ее причиной). Исследование LiqBreasTrack показало, что только пять пациентов все еще принадлежали к «подтипу HER2» (по оценке крови) до введения T-DM1. Контрселекция HER2 продолжалась у всех пяти из них, и реверсия к нейтральному по HER2 статусу крови была завершена у троих, которые прошли >10 инфузий T-DM1 до прогрессирования, в то время как у остальных она была обнаруживаемой, но неполной. два пациента, которым пришлось прекратить лечение T-DM1 из-за быстрого прогрессирования. Более того, развитие ряда специфических молекулярных изменений, появившихся de novo или постепенно накапливающихся в крови, было связано (только при наличии в крови) с коротким временем до прогрессирования. Это предполагает онкогенную замену зависимости от HER2 «обходными» драйверами рака под сильным и быстрым давлением адаптивного отбора. Это пилотное исследование, хотя и небольшое, предлагает несколько гипотез: 1) T-DM1 (но это может относиться и к трастузумабу-дерукстекану) быстро подталкивает большинство или все опухоли к предположительно необратимому нейтральному состоянию HER2, которое не было достигнуто предыдущими методами лечения; 2) по крайней мере в некоторых случаях опухоли с низким уровнем HER2, возникающие в результате обширной блокады HER2, приобретают особенности (например, гормональная зависимость), напоминающая наивную популяцию опухолей с низким уровнем HER2; 3) замена доминантного добавления HER2 происходит за счет (для опухоли) развития альтернативных уязвимостей, большинство из которых ранее не обнаруживалось в опухолевых тканях, напр. изменения только в крови являются оптимальными биомаркерами прогрессирования рака.

Таким образом, потеря HER2 может быть частым событием. Также предстоит определить, как эта потеря HER2 переплетается с уходом от блокады HER2 и приобретением (пока немногочисленного) списка признаков адаптивной резистентности, как «прямых» (мутации HER2), так и «обходных» (потеря PTEN). функция, мутации PIK3CA, активация интегрина, активация YAP1 и IGF1). Таким образом, независимо от того, является ли он конститутивным или адаптивно индуцированным, «HER2-низкий статус» охватывает гетерогенную группу опухолей, включающую в себя также пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, получавших интенсивное предварительное лечение. Таким образом, существует область неудовлетворенных медицинских потребностей, которая может составлять до 50% всех случаев рака молочной железы и может включать опухоли, на которые ни обычная блокада HER2, ни стратегии подавления гормонов не могут оказать реального клинического воздействия.

Жидкая биопсия может отражать динамические изменения в биологии рака молочной железы, различать оттенки и степени зависимости от HER2 и может быть полезна для определения идеального CDx для трастузумаба дерукстекана, будущего стандарта второй линии лечения HER2-положительного метастатического рака молочной железы (2). Действительно, жидкая биопсия представляет собой неинвазивный, недихотомический, количественный, лонгитюдный тест, подходящий для мониторинга реакции трастузумаб-дерукстекан и выявления потенциальных механизмов резистентности.

Основываясь на этих данных, исследование DIAMOND является пилотным проспективным исследованием, предназначенным в первую очередь для оценки способности жидкостной биопсии крови с использованием NGS для мониторинга прогрессирования заболевания на трастузумаб-дерукстекан (в качестве терапии второй линии) у пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом HER2. - положительное метастатическое заболевание, ранее леченное одной линией лечения метастатического заболевания, включая пертузумаб с трастузумабом или только трастузумаб (связанный с таксаном). Основной целью исследования является динамическая оценка циркулирующих изменений, связанных с устойчивостью к трастузумабу-дерукстекану, включая изменения статуса HER2 с помощью нового подхода, названного HER2-2D, который одновременно оценивает амплификацию и (избыточную) экспрессию HER2 в крови. Первичной конечной точкой является соответствие между клинической оценкой (прогрессирование заболевания по сравнению с непрогрессирующим заболеванием), основанной на критериях RECIST, и оценкой жидкостной биопсии (появление новой мутации и/или усиление существующей). Второстепенные задачи включают: 1) молекулярную стратификацию пациентов (динамический подход с помощью жидкостной биопсии); 2) оценка времени выполнения (ожидание прогрессирования) с помощью жидкой биопсии; 2) HER2-2D: использование неинвазивного метода жидкостной биопсии для неинвазивной и объективной оценки статуса HER2 и выбора пациентов с низким статусом HER2.

Трастузумаб Дерукстекан будет вводиться в дозе 5,4 мг на килограмм путем внутривенной инфузии каждые 3 недели (стандартная рекомендуемая доза). Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания, тяжелой токсичности или отказа пациента. Жидкостная биопсия будет проводиться на исходном уровне и повторяться в разные моменты времени и/или при прогрессировании заболевания.