Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): Přizpůsobení léčby a doprovodná diagnostika (CDx) pomocí tekuté biopsie (DIAMOND)

Rakovina prsu s pozitivním receptorem 2 lidského epidermálního růstového faktoru představuje 15–20 % malignit prsu. Kromě tohoto podtypu charakterizovaného nadměrnou expresí nebo amplifikací HER2, alespoň dalších 35 % rakoviny prsu exprimuje HER2 na nižších, ale detekovatelných úrovních. Tyto HER2-low tumory byly definovány jako HER2 1+ a 2+ skóre imunohistochemicky (IHC) v nepřítomnosti genové amplifikace in situ hybridizací (ISH). Existují důkazy, že nadměrná exprese/amplifikace HER2 může během léčby klesnout blokádou HER2 (4), což určuje, že nádory ze skupiny s 15 % pozitivních na HER2 splývají se skupinou s 35 % s nízkým HER2. Bohužel v současné době není jasné, kolik nádorů s nadměrnou expresí/amplifikací HER2 se připojí ke skupině s nízkým obsahem HER2, v kterou dobu během progrese, a zda se to může do určité míry shodovat s neúčinností blokády HER2.

Tradičně se status HER2 přiděluje: (a) pouze v jednom bodě (diagnóza), jednou a navždy; (b) pouze v nádorové tkáni; (c) na binárním měřítku (ano/ne); a (d) s omezeným cílem přiřadit pouze konvenční anti-HER2 terapii. Je však stále jasnější, že funkční exprese HER2 není binární, ale je distribuována podél kontinua a je vnitřně bimodální, např. Variace (nad)exprese a počtu kopií musí být kofaktorovány. Také se zdá, že nové látky, jako je trastuzumab-deruxtecan (t-Dxd), nemusí být „přizpůsobeny“ stávajícímu diagnostickému scénáři, ale mohou potřebovat speciální doprovodnou diagnostiku (CDx). Navíc tkáňové diagnostické schéma IHC nebo ISH již není použitelné pro různé dostupné klinické režimy blokády HER2 a je třeba je nahradit. V tomto ohledu může být tekutá biopsie s komplexním „řešením jednoty“ pan HER2 užitečná k zachycení HER2 na ústupu i rysů rezistence, umožní přerozdělení pacientů do různých podtypů a přiřadí léčbu v prostředí, které se potenciálně mění. .

Předběžná data týkající se progresivní ztráty HER2 během blokády HER2 a potenciálu tekuté biopsie u metastatického HER-pozitivního nastavení pocházejí ze studie LiqBreasTrack (5). Toto je malá studie zaměřená na jediné centrum zkoumající úlohu tekuté biopsie (v různém časovém bodě od času nula do progrese onemocnění) u 22 pacientek s karcinomem prsu s pozitivním HER2, léčených trastuzumab emtansinem (T-DM1) podle standardní péče ve 2. nebo více linii terapie. Nádorová DNA a cirkulující nádorová DNA byly testovány pomocí dvou komerčních ThermoFisher cílených sekvenačních panelů nové generace (NGS) zahrnujících asi 50 (v podstatě se překrývajících) genů: Ion AmpliSeqTM Cancer Hotspot a OncomineTM Pan-Cancer panely. Tato studie byla navržena tak, aby určila potenciální dopad tekuté biopsie na: 1) předvídání klinické progrese cirkulující nádorové DNA (ctDNA); 2. identifikace opakujících se mutačních vzorců při progresi (např. změny spojené s farmakologickou rezistencí na blokádu T-DM1 a HER2 nebo ji možná způsobují). Studie LiqBreasTrack ukázala, že pouze pět pacientů stále patřilo k „podtypu HER2“ (jak bylo stanoveno v krvi) před podáním T-DM1. Kontraselekce HER2 probíhala u všech pěti z nich a reverze na neutrální krevní stav HER2 byla dokončena u tří, kteří prošli celou cestou >10 infuzí T-DM1 až do progrese, zatímco u zbývajících byla detekovatelná, ale neúplná. dva pacienti, kteří museli T-DM1 přerušit pro rychlou progresi. Navíc vývoj řady specifických molekulárních změn, které se objevily buď de novo, nebo se progresivně akumulovaly v krvi, byl spojen (pouze pokud jsou přítomny v krvi) s krátkou dobou do progrese. To naznačuje onkogenní nahrazení závislosti na HER2 „obejitím“ řidičů rakoviny pod silným a rychlým adaptivním selekčním tlakem. Tato pilotní studie, i když je malá, navrhuje několik hypotéz: 1) T-DM1 (ale to se může týkat i Trastuzumab-deruxtecanu) rychle tlačí většinu nebo všechny nádory k pravděpodobně ireverzibilnímu neutrálnímu stavu HER2, kterého nebylo dosaženo předchozími terapiemi; 2) alespoň v některých případech získávají nádory s nízkým HER2 vycházející z rozsáhlé blokády HER2 vlastnosti (např. hormonální závislost) připomínající naivní populaci nádorů s nízkým HER2; 3) nahrazení dominantního přídavku HER2 je za cenu (u nádoru) rozvoje alternativních zranitelností, z nichž většina nebyla dříve detekována v nádorových tkáních, např. pouze změny v krvi jsou optimálními biomarkery pro progresi rakoviny.

Stručně řečeno, ztráta HER2 může být častou událostí. Zbývá také určit, jak se tato ztráta HER2 prolíná s únikem z blokády HER2 a získáním (zatím skrovného) seznamu rysů adaptivní rezistence, a to jak „přímých“ (mutace HER2), tak „bypassových“ (ztráta PTEN- funkce, mutace PIK3CA, aktivace integrinu, aktivace YAP1 a IGF1). Stručně řečeno, bez ohledu na to, zda je konstitutivní nebo adaptivně indukovaný, „HER2-nízký stav“ zahrnuje heterogenní skupinu nádorů zahrnujících naivní a intenzivně předléčené pacienty. Existuje tedy oblast nenaplněné lékařské potřeby, která může představovat až 50 % všech karcinomů prsu a může zahrnovat nádory, u kterých ani konvenční blokáda HER2 ani strategie suprese hormonů nemohou určit skutečný klinický dopad.

Tekutá biopsie může odrážet dynamické změny v biologii karcinomu prsu, rozlišovat odstíny a stupně závislosti na HER2 a může být užitečná k identifikaci ideální CDx pro trastuzumab deruxtecan, budoucí standard druhé linie péče o HER2-pozitivní metastatický karcinom prsu (2). Tekutá biopsie skutečně představuje neinvazivní, nedichotomický, kvantitativní, longitudinální test vhodný pro monitorování odpovědi na trastuzumab-deruxtekan a zachycení potenciálních mechanismů rezistence.

Na základě těchto údajů je studie DIAMOND pilotní, prospektivní studií navrženou tak, aby primárně zhodnotila schopnost krevní tekuté biopsie pomocí NGS monitorovat progresi onemocnění na trastuzumab-deruxtekan (jako léčbu druhé linie) u pacientů s histologicky potvrzenou diagnózou HER2 -pozitivní metastatické onemocnění dříve léčené jednou léčebnou linií pro metastatické onemocnění, včetně pertuzumabu s trastuzumabem nebo samotného trastuzumabu (spojeného s taxanem). Primárním cílem studie je dynamicky hodnotit změny v oběhu spojené s rezistencí na trastuzumab-deruxtecan, včetně změn stavu HER2 pomocí nového přístupu nazvaného HER2-2D, který současně hodnotí amplifikaci HER2 a (nad)expresi v krvi. Primárním cílovým parametrem je shoda mezi klinickým hodnocením (progresivní onemocnění versus neprogresivní onemocnění) na základě kritérií RECIST a hodnocením tekuté biopsie (objevení se nové mutace a/nebo zvýšení stávající mutace). Mezi sekundární cíle patří: 1) molekulární stratifikace pacientů (dynamický přístup pomocí tekuté biopsie); 2) hodnocení průběžné doby (předvídání progrese) pomocí tekuté biopsie; 2) HER2-2D: použití metody neinvazivní tekuté biopsie k neinvazivnímu a objektivnímu posouzení stavu HER2 a k výběru pacientů vykazujících nízký stav HER2.

Trastuzumab Deruxtecan bude podáván v dávce 5,4 mg na kilogram intravenózní infuzí každé 3 týdny (standardní doporučená dávka). Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, závažné toxicity nebo odmítnutí pacienta. Tekutá biopsie bude provedena na začátku a opakována v různých časových bodech a/nebo při progresi onemocnění.