前立腺がん、遺伝的リスク、および公平なスクリーニング研究 (ProGRESS) (ProGRESS)

前立腺がんは、米国男性において最も一般的な非皮膚がんであり、退役軍人保健局 (VHA) によれば、8 人に 1 人が生涯に前立腺がんと診断されます。 多くの症例は致死的ではありませんが、前立腺がんは依然として米国男性のがんによる死亡原因の第 2 位であり、全死亡の 2.5% を占めています。 VHA は毎年 16,000 人を超える新規症例を診断し、前立腺がんを抱えて生きる 400,000 人を超える男性を治療しています。 その結果、前立腺がんの診断と治療は VHA にとって国家的な優先事項となっています。

転移性前立腺がんと前立腺がんによる死亡の発生率を減らすための主な障害は、高リスクの男性を特定するための最適なスクリーニング戦略が欠如していることです。 前立腺特異抗原（PSA）検査によるスクリーニングは、前立腺がんによる死亡を若干減少させますが、過剰診断と過剰治療という代償を伴います。 現在のスクリーニング手法では、前立腺がんのない男性、または積極的な監視が可能な低悪性度の前立腺がんのある男性と、臨床的に重大な前立腺がんを患い治療が必要な男性とを適切に区別できていない。 その結果、臨床ガイドラインでは、米国予防サービス特別委員会 (USPSTF) や VHA 国立健康促進・疾病予防センターのものも含め、普遍的な前立腺がんスクリーニングを推奨していません。 それでも、多くの男性は、人種/民族、家族歴、その他の危険因子に関する変動的かつ主観的な評価に基づいてスクリーニングを受けています。

精密スクリーニングの新しいパラダイムは、個人の特定の遺伝子プロファイルに合わせたスクリーニング戦略を実装することにより、スクリーニングの利益と害の比を改善する可能性があります。 ハイスループットのジェノタイピングとシーケンスの進歩、ますます大規模かつ多様化するコホート研究、および遺伝的変異分類の標準化により、生殖系列遺伝子検査が、転移性疾患や致死性疾患を含む前立腺がんの強力な予測因子として浮上しつつあります。 これには、まれな浸透性の高い変異と、一般的な遺伝的変異による前立腺がんに対する個人の素因を特徴付ける多遺伝子リスクスコア (PRS) の両方が含まれます。 ミリオン退役軍人プログラムを含め、稀で一般的な遺伝的変異は、現在、自己申告の人種や家族歴と同様に、臨床的に重要な疾患の強力な予測因子となっています。

この臨床試験では、前立腺がんスクリーニングの恩恵を受ける可能性が最も高い男性を特定するための正確なリスク層別化の可能性を評価します。 概念実証フェーズでは、研究者は次の目的を達成します。

1. 稀な変異の遺伝子検査と祖先を超えた PRS からなる精密な前立腺がんスクリーニング介入を開発し、個別の遺伝的リスク情報に基づいたスクリーニング推奨事項とともに参加者とそのプライマリケア提供者に提供します。
2. 55～70歳の男性（そのうち35％が人種/民族的少数派）を、精密スクリーニング介入と通常の治療と比較する実用的なランダム化臨床試験（RCT）に登録する実現可能性を判断する。
3. 中間評価を実行して、観察された前立腺生検イベント発生率の軌跡が、7 年間のプロジェクト期間終了時にグループ間の有意な差を検出するために必要な発生率と一致しているかどうかを判断します。

研究者が概念実証段階で登録の実現可能性と適切な事象発生率を実証した場合、RCT は臨床試験段階に進み、次の共主要仮説を検証します。

1. 通常の治療群の男性と比較して、精密スクリーニング群の男性は、臨床的に重大な前立腺がん（csPCa、NCCN分類中リスク以上と定義される）の診断までの時間が30以上のマージンで劣らない。追跡調査期間中央値 4 年間の日数。

   ａ． 非劣性が証明された場合、研究者らは、精密スクリーニング群のほうが通常の治療群よりもcsPCaの診断までの時間が短い（優位性）という仮説を逐次検証することになる。

2. 通常の治療と比較して、精密検査群の男性は全体として、追跡期間中央値4年間で前立腺生検を受ける回数が少なくなります。

事前に指定されたサブグループ分析では、特に黒人男性を対象にこれらの仮説をテストし、この集団が介入から同等以上の恩恵を受けるかどうかを評価します。 登録者は、すべての前立腺がんの診断、PSA検査、前立腺MRI、特定された稀な変異体、前立腺がんスクリーニングの有無、健康関連の生活の質など、追加の結果を追跡調査されます。

研究者らは、精密スクリーニングにより、高リスク患者のスクリーニングは増加するが、低リスク患者および平均リスク患者のスクリーニングは減少し、それによって全体的な csPCa 検出が維持または改善され、同時に集団レベルの利益と害の比が改善されると期待している。 遺伝的リスクを考慮したスクリーニングがスクリーニングの利点を維持しながら、低リスク男性における不必要な処置や治療による害を最小限に抑えるという厳密なRCTの証拠は、前立腺がんスクリーニングに関する臨床実践と政策を変えることになるだろう。