Rak prostaty, ryzyko genetyczne i sprawiedliwe badania przesiewowe (ProGRESS) (ProGRESS)

Rak gruczołu krokowego jest najczęstszym rakiem niezwiązanym ze skórą u mężczyzn w Stanach Zjednoczonych oraz w Veterans Health Administration (VHA): u 1 na 8 zostanie zdiagnozowana ta choroba w ciągu ich życia. Wiele przypadków nie kończy się śmiercią, ale rak prostaty pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka wśród mężczyzn w USA, odpowiadając za 2,5% wszystkich zgonów. VHA diagnozuje ponad 16 000 nowych przypadków rocznie i opiekuje się ponad 400 000 mężczyzn żyjących z rakiem prostaty. W rezultacie diagnostyka i leczenie raka prostaty jest narodowym priorytetem VHA.

Główną przeszkodą w zmniejszaniu częstości występowania raka gruczołu krokowego z przerzutami i zgonów z powodu raka gruczołu krokowego jest brak optymalnej strategii badań przesiewowych w celu identyfikacji mężczyzn z grupy wysokiego ryzyka. Badania przesiewowe z użyciem antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) nieznacznie zmniejszają śmiertelność z powodu raka prostaty, ale kosztem nadrozpoznawalności i nadmiernego leczenia. Obecne metody badań przesiewowych nie rozróżniają odpowiednio mężczyzn bez raka prostaty lub z rakiem prostaty o niskim stopniu złośliwości podlegających aktywnemu nadzorowi od mężczyzn z klinicznie istotnym rakiem prostaty, którzy wymagają leczenia. W rezultacie wytyczne kliniczne nie zalecają powszechnych badań przesiewowych w kierunku raka prostaty, w tym tych z United States Preventive Services Task Force (USPSTF) i VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Mimo to wielu mężczyzn poddaje się badaniom przesiewowym w oparciu o zmienne i subiektywne oceny ich rasy/pochodzenia etnicznego, wywiadu rodzinnego i innych czynników ryzyka.

Nowy paradygmat precyzyjnych badań przesiewowych mógłby poprawić stosunek korzyści do szkód związanych z badaniami przesiewowymi poprzez wdrożenie strategii badań przesiewowych dostosowanych do konkretnego profilu genetycznego danej osoby. Dzięki postępom w wysokoprzepustowym genotypowaniu i sekwencjonowaniu, coraz większym i zróżnicowanym badaniom kohortowym oraz standaryzacji klasyfikacji wariantów genetycznych, testy genetyczne linii płciowej stają się potężnym predyktorem raka prostaty, w tym choroby przerzutowej i śmiertelnej. Obejmuje to zarówno rzadkie wysoce penetrujące warianty, jak i wskaźniki ryzyka poligenicznego (PRS), które charakteryzują indywidualne predyspozycje do raka prostaty z powodu powszechnej zmienności genetycznej. Rzadka i powszechna zmienność genetyczna jest obecnie równie silnym predyktorem klinicznie istotnej choroby, jak zgłaszana przez samych siebie rasa lub wywiad rodzinny, w tym w programie Million Veteran.

To badanie kliniczne oceni obietnicę precyzyjnej stratyfikacji ryzyka w celu zidentyfikowania mężczyzn, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z badań przesiewowych w kierunku raka prostaty. Podczas fazy weryfikacji koncepcji badacze osiągną następujące cele:

1. Opracować precyzyjną interwencję przesiewową w kierunku raka prostaty, składającą się z testów genetycznych w kierunku rzadkich wariantów i transancestry PRS, dostarczaną uczestnikom i ich lekarzom podstawowej opieki zdrowotnej wraz z indywidualnymi, genetycznymi zaleceniami dotyczącymi badań przesiewowych opartych na ryzyku.
2. Określenie wykonalności włączenia mężczyzn w wieku 55-70 lat (z których 35% należy do mniejszości rasowych/etnicznych) do pragmatycznego randomizowanego badania klinicznego (RCT) porównującego precyzyjną interwencję przesiewową ze zwykłą opieką.
3. Przeprowadź ocenę tymczasową, aby określić, czy zaobserwowana trajektoria częstości występowania biopsji gruczołu krokowego jest zgodna z częstością potrzebną do wykrycia znaczącej różnicy między grupami pod koniec 7-letniego okresu projektu.

Jeśli badacze wykażą wykonalność włączenia i odpowiednie wskaźniki zdarzeń podczas fazy weryfikacji koncepcji, RCT przejdzie do fazy badań klinicznych, aby przetestować następujące równorzędne hipotezy:

1. W porównaniu z mężczyznami w ramieniu zwykłej opieki, mężczyźni w ramieniu z precyzyjnymi badaniami przesiewowymi będą mieli czas do zdiagnozowania klinicznie istotnego raka gruczołu krokowego (csPCa, zdefiniowany jako ryzyko pośrednie lub wyższe w klasyfikacji NCCN), który nie będzie krótszy o margines >30 dni w ciągu mediany 4 lat obserwacji.

   A. Jeśli zostanie wykazane równoważność, badacze kolejno przetestują hipotezę, że czas do rozpoznania csPCa jest krótszy w ramieniu z precyzyjnym badaniem przesiewowym niż w ramieniu o zwykłej opiece (wyższość).

2. W porównaniu ze zwykłą opieką, mężczyźni w ramieniu z precyzyjnymi badaniami przesiewowymi będą poddawani mniejszej liczbie biopsji gruczołu krokowego w ciągu średnio 4 lat obserwacji.

Wstępnie określone analizy podgrup przetestują te hipotezy w szczególności u czarnych mężczyzn, aby ocenić, czy ta populacja odniesie takie same lub większe korzyści z interwencji. Rejestrowani będą obserwowani pod kątem dodatkowych wyników, w tym wszystkich diagnoz raka prostaty, testów PSA, MRI prostaty, zidentyfikowanych rzadkich wariantów, preferencji za lub przeciw badaniom przesiewowym w kierunku raka prostaty oraz jakości życia związanej ze zdrowiem.

Badacze spodziewają się, że precyzyjne badania przesiewowe zwiększą liczbę badań przesiewowych wśród pacjentów wysokiego ryzyka, ale zmniejszą liczbę badań przesiewowych wśród pacjentów niskiego i średniego ryzyka, utrzymując w ten sposób lub poprawiając ogólne wykrywanie csPCa, jednocześnie poprawiając stosunek korzyści do szkód na poziomie populacji. Rygorystyczne dowody RCT, że badania przesiewowe oparte na ryzyku genetycznym utrzymują korzyści z badań przesiewowych, jednocześnie minimalizując szkody niepotrzebnych procedur i terapii wśród mężczyzn niskiego ryzyka, zmienią praktykę kliniczną i politykę dotyczącą badań przesiewowych w kierunku raka prostaty.