De studie naar prostaatkanker, genetisch risico en billijke screening (ProGRESS) (ProGRESS)

Prostaatkanker is de meest voorkomende niet-cutane kanker bij Amerikaanse mannen en bij de Veterans Health Administration (VHA): 1 op de 8 krijgt tijdens zijn leven de diagnose van de ziekte. Veel gevallen zijn niet dodelijk, maar prostaatkanker blijft de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker onder Amerikaanse mannen, goed voor 2,5% van alle sterfgevallen. VHA diagnosticeert jaarlijks meer dan 16.000 nieuwe gevallen en zorgt voor meer dan 400.000 mannen met prostaatkanker. Dientengevolge is de diagnose en behandeling van prostaatkanker een nationale prioriteit voor VHA.

Een belangrijke belemmering voor het verminderen van de incidentie van uitgezaaide prostaatkanker en overlijden aan prostaatkanker is het ontbreken van een optimale screeningstrategie om mannen met een hoog risico te identificeren. Screening met prostaatspecifiek antigeen (PSA) -testen vermindert bescheiden het aantal sterfgevallen door prostaatkanker, maar gaat ten koste van overdiagnoses en overbehandeling. De huidige screeningbenaderingen maken onvoldoende onderscheid tussen mannen zonder prostaatkanker of met laaggradige prostaatkanker die vatbaar zijn voor actieve surveillance en mannen met klinisch significante prostaatkanker, die behandeling nodig hebben. Dientengevolge bevelen klinische richtlijnen geen universele screening op prostaatkanker aan, inclusief die van de United States Preventive Services Task Force (USPSTF) en het VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Toch ondergaan veel mannen screening op basis van variabele en subjectieve beoordelingen van hun ras/etniciteit, familiegeschiedenis en andere risicofactoren.

Een nieuw paradigma van precisiescreening zou de baten-batenverhouding van screening kunnen verbeteren door screeningstrategieën toe te passen die zijn toegesneden op het specifieke genetische profiel van een individu. Door de vooruitgang op het gebied van high-throughput genotypering en sequencing, steeds grotere en diversere cohortstudies en standaardisatie van de classificatie van genetische varianten, komen kiembaangenetische tests naar voren als een krachtige voorspeller voor prostaatkanker, inclusief metastatische en dodelijke ziekte. Dit omvat zowel zeldzame zeer penetrante varianten als polygene risicoscores (PRS), die de aanleg van een individu voor prostaatkanker karakteriseren als gevolg van gemeenschappelijke genetische variatie. Zeldzame en veel voorkomende genetische variatie is nu een even krachtige voorspeller van klinisch significante ziekte als zelfgerapporteerde ras- of familiegeschiedenis, ook in het Million Veteran Program.

Deze klinische proef zal de belofte van nauwkeurige risicostratificatie evalueren om mannen te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij screening op prostaatkanker. Tijdens de proof-of-concept-fase zullen de onderzoekers de volgende doelen bereiken:

1. Ontwikkel een precisie-interventie voor screening op prostaatkanker, bestaande uit genetische tests voor zeldzame varianten en een transancestry PRS, geleverd aan deelnemers en hun eerstelijnszorgverleners, samen met geïndividualiseerde, genetisch risico-geïnformeerde screeningaanbevelingen.
2. Bepaal de haalbaarheid van het inschrijven van mannen van 55-70 jaar (van wie 35% tot raciale/etnische minderheidsgroepen behoort) voor een pragmatisch gerandomiseerd klinisch onderzoek (RCT) waarin de interventie voor precisiescreening wordt vergeleken met de gebruikelijke zorg.
3. Voer een tussentijdse beoordeling uit om te bepalen of het waargenomen traject van de incidentie van prostaatbiopten consistent is met de frequenties die nodig zijn om aan het einde van de projectperiode van 7 jaar een betekenisvol verschil tussen de groepen te detecteren.

Als de onderzoekers tijdens de proof-of-concept-fase de haalbaarheid van inschrijving en adequate incidentiepercentages aantonen, gaat de RCT door naar de klinische proeffase om de volgende co-primaire hypothesen te testen:

1. Vergeleken met mannen in de gebruikelijke zorgarm zullen mannen in de precisiescreeningsarm een ​​tijd tot diagnose van klinisch significante prostaatkanker (csPCa, gedefinieerd als NCCN-classificatie intermediair risico of hoger) hebben die niet minder is dan >30 dagen gedurende een mediane follow-up van 4 jaar.

   A. Als non-inferioriteit wordt aangetoond, testen de onderzoekers achtereenvolgens de hypothese dat de tijd tot diagnose van csPCa korter is in de precisiescreeningsarm dan in de gebruikelijke zorgarm (superioriteit).

2. Vergeleken met de gebruikelijke zorg zullen mannen in de precisiescreeningsarm over het algemeen minder prostaatbiopten ondergaan gedurende een mediane follow-up van 4 jaar.

Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses zullen deze hypothesen specifiek bij zwarte mannen testen, om te evalueren of deze populatie evenveel of meer baat heeft bij de interventie. Ingeschreven personen zullen worden gevolgd voor aanvullende resultaten, waaronder alle diagnoses van prostaatkanker, PSA-testen, prostaat-MRI, zeldzame varianten geïdentificeerd, voorkeuren voor of tegen screening op prostaatkanker en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

De onderzoekers verwachten dat precisiescreening de screening bij patiënten met een hoog risico zal verhogen, maar de screening bij patiënten met een laag en gemiddeld risico zal verminderen, waardoor de algehele csPCa-detectie wordt behouden of verbeterd en de baten-batenverhouding op populatieniveau wordt verbeterd. Rigoureus RCT-bewijs dat genetische risico-geïnformeerde screening de voordelen van screening handhaaft terwijl de schade van onnodige procedures en behandelingen bij mannen met een laag risico wordt geminimaliseerd, zal de klinische praktijk en het beleid rond screening op prostaatkanker veranderen.