Исследование рака предстательной железы, генетического риска и справедливого скрининга (ProGRESS) (ProGRESS)

Рак предстательной железы является наиболее распространенным некожным раком у мужчин в США и в Управлении здравоохранения ветеранов (VHA): у 1 из 8 будет диагностировано это заболевание в течение жизни. Многие случаи не приводят к летальному исходу, но рак предстательной железы остается второй ведущей причиной смерти от рака среди мужчин в США, составляя 2,5% всех смертей. VHA ежегодно диагностирует >16 000 новых случаев и оказывает помощь >400 000 мужчин, живущих с раком предстательной железы. В результате диагностика и лечение рака предстательной железы являются национальным приоритетом VHA.

Основным препятствием для снижения частоты метастатического рака предстательной железы и смертности от рака предстательной железы является отсутствие оптимальной стратегии скрининга для выявления мужчин с высоким риском. Скрининг с определением простатспецифического антигена (ПСА) незначительно снижает смертность от рака предстательной железы, но за счет гипердиагностики и чрезмерного лечения. Существующие подходы к скринингу не позволяют адекватно отличить мужчин без рака предстательной железы или с раком предстательной железы низкой степени, поддающихся активному наблюдению, от мужчин с клинически значимым раком предстательной железы, которые нуждаются в лечении. В результате клинические руководства не рекомендуют всеобщий скрининг рака предстательной железы, в том числе от Целевой группы профилактических служб США (USPSTF) и Национального центра укрепления здоровья и профилактики заболеваний VHA. Тем не менее, многие мужчины проходят скрининг на основе переменных и субъективных оценок их расы/этнической принадлежности, семейного анамнеза и других факторов риска.

Новая парадигма точного скрининга может улучшить соотношение пользы и вреда скрининга за счет реализации стратегий скрининга, адаптированных к конкретному генетическому профилю человека. Благодаря достижениям в высокопроизводительном генотипировании и секвенировании, все более крупным и разнообразным когортным исследованиям, а также стандартизации классификации генетических вариантов генетическое тестирование зародышевой линии становится мощным предиктором рака предстательной железы, включая метастатическое и летальное заболевание. Сюда входят как редкие варианты с высокой пенетрантностью, так и полигенные шкалы риска (PRS), которые характеризуют индивидуальную предрасположенность к раку предстательной железы из-за общих генетических вариаций. Редкие и распространенные генетические вариации в настоящее время являются столь же мощным предиктором клинически значимого заболевания, как расовая принадлежность или семейный анамнез, в том числе в программе «Миллион ветеранов».

Это клиническое исследование оценит перспективность точной стратификации риска для выявления мужчин, которым, скорее всего, будет полезен скрининг рака предстательной железы. На этапе проверки концепции исследователи достигают следующих целей:

1. Разработать точный метод скрининга рака предстательной железы, состоящий из генетического тестирования на наличие редких вариантов и трансгенного PRS, доставляемого участникам и их лечащим врачам вместе с индивидуальными рекомендациями по скринингу с учетом генетического риска.
2. Определить целесообразность включения мужчин в возрасте 55–70 лет (35% из которых принадлежат к расовым/этническим меньшинствам) в прагматическое рандомизированное клиническое исследование (РКИ), сравнивающее точный скрининг с обычным лечением.
3. Выполните промежуточную оценку, чтобы определить, соответствует ли наблюдаемая траектория частоты событий биопсии простаты показателям, необходимым для выявления значимой разницы между группами в конце 7-летнего периода проекта.

Если исследователи продемонстрируют осуществимость включения и адекватную частоту событий на этапе проверки концепции, РКИ будет продолжено до фазы клинических испытаний для проверки следующих сопутствующих первичных гипотез:

1. По сравнению с мужчинами в группе обычного ухода, мужчины в группе точного скрининга будут иметь время до диагностики клинически значимого рака предстательной железы (csPCa, определяемый как промежуточный риск по классификации NCCN или выше), которое не уступает с разницей> 30 дней в среднем за 4 года наблюдения.

   а. Если будет продемонстрировано отсутствие меньшей эффективности, исследователи последовательно проверят гипотезу о том, что время до диагностики csPCa короче в группе точного скрининга, чем в группе обычного лечения (преимущество).

2. По сравнению с обычным лечением, мужчины в группе точного скрининга в целом будут подвергаться меньшему количеству биопсий предстательной железы в среднем за 4 года наблюдения.

Предварительно указанные анализы подгрупп будут проверять эти гипотезы конкретно на чернокожих мужчинах, чтобы оценить, получает ли эта группа населения такую ​​же или большую пользу от вмешательства. Заявители будут отслеживать дополнительные результаты, включая все диагнозы рака простаты, тестирование ПСА, МРТ простаты, выявленные редкие варианты, предпочтения в пользу или против скрининга рака простаты и качество жизни, связанное со здоровьем.

Исследователи ожидают, что точный скрининг увеличит скрининг среди пациентов с высоким риском, но уменьшит скрининг среди пациентов с низким и средним риском, тем самым сохранив или улучшив общее выявление csPCa при одновременном улучшении соотношения пользы и вреда на уровне популяции. Тщательные данные РКИ о том, что скрининг с учетом генетического риска сохраняет преимущества скрининга и сводит к минимуму вред от ненужных процедур и лечения среди мужчин с низким риском, изменят клиническую практику и политику в отношении скрининга рака предстательной железы.