El estudio de cáncer de próstata, riesgo genético y detección equitativa (ProGRESS) (ProGRESS)

El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más común en los hombres de EE. UU. y en la Administración de Salud de Veteranos (VHA): 1 de cada 8 será diagnosticado con la enfermedad en su vida. Muchos casos no son letales, pero el cáncer de próstata sigue siendo la segunda causa principal de muerte por cáncer entre los hombres de EE. UU. y representa el 2,5 % de todas las muertes. VHA diagnostica >16 000 casos nuevos anualmente y atiende a >400 000 hombres que viven con cáncer de próstata. Como resultado, el diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata es una prioridad nacional para VHA.

Un impedimento importante para reducir la incidencia del cáncer de próstata metastásico y la muerte por cáncer de próstata es la falta de una estrategia de detección óptima para identificar a los hombres con alto riesgo. La detección con pruebas de antígeno prostático específico (PSA) reduce modestamente las muertes por cáncer de próstata, pero a costa de sobrediagnósticos y sobretratamiento. Los enfoques de detección actuales no distinguen adecuadamente a los hombres sin cáncer de próstata o con cáncer de próstata de bajo grado susceptibles de vigilancia activa de los hombres con cáncer de próstata clínicamente significativo, que necesitan tratamiento. Como resultado, las pautas clínicas no recomiendan la detección universal del cáncer de próstata, incluidas las del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) y el Centro Nacional para la Promoción de la Salud y la Prevención de Enfermedades de la VHA. Aún así, muchos hombres se someten a exámenes de detección basados ​​en evaluaciones variables y subjetivas de su raza/origen étnico, antecedentes familiares y otros factores de riesgo.

Un nuevo paradigma de detección de precisión podría mejorar la relación beneficio-daño de la detección mediante la implementación de estrategias de detección adaptadas al perfil genético específico de un individuo. Debido a los avances en el genotipado y la secuenciación de alto rendimiento, los estudios de cohortes cada vez más grandes y diversos, y la estandarización de la clasificación de variantes genéticas, las pruebas genéticas de línea germinal están emergiendo como un poderoso predictor del cáncer de próstata, incluida la enfermedad letal y metastásica. Esto incluye variantes raras de alta penetración y puntajes de riesgo poligénico (PRS), que caracterizan la predisposición de un individuo al cáncer de próstata debido a una variación genética común. La variación genética rara y común es ahora un predictor igualmente poderoso de enfermedades clínicamente significativas como la raza o los antecedentes familiares autoinformados, incluso en el Programa Million Veteran.

Este ensayo clínico evaluará la promesa de la estratificación de riesgo de precisión para identificar a los hombres con más probabilidades de beneficiarse de la detección del cáncer de próstata. Durante la fase de prueba de concepto, los investigadores lograrán los siguientes objetivos:

1. Desarrollar una intervención de detección de cáncer de próstata de precisión que consista en pruebas genéticas para variantes raras y una PRS transancestral, entregada a los participantes y sus proveedores de atención primaria junto con recomendaciones de detección individualizadas e informadas por el riesgo genético.
2. Determinar la viabilidad de inscribir a hombres de 55 a 70 años (35 % de los cuales pertenecen a grupos minoritarios raciales/étnicos) en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) pragmático que compare la intervención de detección de precisión con la atención habitual.
3. Realice una evaluación intermedia para determinar si la trayectoria observada de las tasas de eventos de biopsia de próstata es consistente con las tasas necesarias para detectar una diferencia significativa entre grupos al final del período del proyecto de 7 años.

Si los investigadores demuestran la viabilidad de la inscripción y tasas de eventos adecuadas durante la fase de prueba de concepto, el ECA continuará con la fase de ensayo clínico para probar las siguientes hipótesis coprimarias:

1. En comparación con los hombres en el brazo de atención habitual, los hombres en el brazo de detección de precisión tendrán un tiempo hasta el diagnóstico de cáncer de próstata clínicamente significativo (csPCa, definido como clasificación NCCN de riesgo intermedio o mayor) que no es inferior por un margen de >30 días durante una mediana de 4 años de seguimiento.

   a. Si se demuestra la no inferioridad, los investigadores probarán secuencialmente la hipótesis de que el tiempo hasta el diagnóstico de csPCa es más corto en el brazo de detección de precisión que en el brazo de atención habitual (superioridad).

2. En comparación con la atención habitual, los hombres en el brazo de detección de precisión en general se someterán a menos biopsias de próstata durante una mediana de 4 años de seguimiento.

Los análisis de subgrupos preespecificados pondrán a prueba estas hipótesis específicamente en hombres negros, para evaluar si esta población se beneficia igual o más de la intervención. Se hará un seguimiento de los inscritos para obtener resultados adicionales, incluidos todos los diagnósticos de cáncer de próstata, pruebas de PSA, resonancia magnética de la próstata, variantes raras identificadas, preferencias a favor o en contra de las pruebas de detección del cáncer de próstata y calidad de vida relacionada con la salud.

Los investigadores esperan que la detección de precisión aumente la detección entre los pacientes de alto riesgo pero disminuya la detección entre los pacientes de riesgo bajo y promedio, manteniendo o mejorando la detección general de csPCa y mejorando la relación beneficio-daño a nivel de la población. La evidencia rigurosa de ECA de que la detección genética informada por el riesgo mantiene los beneficios de la detección y minimiza los daños de los procedimientos y tratamientos innecesarios entre los hombres de bajo riesgo cambiará la práctica clínica y la política en torno a la detección del cáncer de próstata.