Estudo de Câncer de Próstata, Risco Genético e Triagem Equitativa (ProGRESS) (ProGRESS)

O câncer de próstata é o câncer não cutâneo mais comum em homens nos EUA e no Veterans Health Administration (VHA): 1 em cada 8 será diagnosticado com a doença em sua vida. Muitos casos não são letais, mas o câncer de próstata continua sendo a segunda principal causa de morte por câncer entre os homens nos EUA, representando 2,5% de todas as mortes. O VHA diagnostica mais de 16.000 novos casos anualmente e cuida de mais de 400.000 homens com câncer de próstata. Como resultado, o diagnóstico e tratamento do câncer de próstata é uma prioridade nacional para a VHA.

Um grande impedimento para reduzir a incidência de câncer de próstata metastático e morte por câncer de próstata é a falta de uma estratégia de triagem ideal para identificar homens com alto risco. A triagem com teste de antígeno específico da próstata (PSA) reduz modestamente as mortes por câncer de próstata, mas à custa de diagnósticos e tratamentos excessivos. As abordagens de triagem atuais não distinguem adequadamente homens sem câncer de próstata ou com câncer de próstata de baixo grau passível de vigilância ativa de homens com câncer de próstata clinicamente significativo, que precisam de tratamento. Como resultado, as diretrizes clínicas não recomendam o rastreamento universal do câncer de próstata, incluindo as da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos (USPSTF) e do Centro Nacional VHA para Promoção da Saúde e Prevenção de Doenças. Ainda assim, muitos homens passam por triagem com base em avaliações variáveis ​​e subjetivas de sua raça/etnia, histórico familiar e outros fatores de risco.

Um novo paradigma de triagem de precisão poderia melhorar a relação benefício-dano da triagem, implementando estratégias de triagem adaptadas ao perfil genético específico de um indivíduo. Devido aos avanços na genotipagem e sequenciamento de alto rendimento, estudos de coorte cada vez maiores e diversos e padronização da classificação de variantes genéticas, o teste genético de linhagem germinativa está emergindo como um poderoso preditor de câncer de próstata, incluindo doença metastática e letal. Isso inclui variantes raras altamente penetrantes e pontuações de risco poligênico (PRS), que caracterizam a predisposição de um indivíduo ao câncer de próstata devido à variação genética comum. A variação genética rara e comum é agora um preditor igualmente poderoso de doença clinicamente significativa, como raça ou história familiar autorreferida, inclusive no Programa Million Veteran.

Este ensaio clínico avaliará a promessa de estratificação de risco de precisão para identificar os homens com maior probabilidade de se beneficiar do rastreamento do câncer de próstata. Durante a fase de prova de conceito, os investigadores atingirão os seguintes objetivos:

1. Desenvolva uma intervenção de triagem de câncer de próstata de precisão que consiste em testes genéticos para variantes raras e um PRS transancestral, entregue aos participantes e seus provedores de cuidados primários, juntamente com recomendações de triagem individualizadas e informadas sobre o risco genético.
2. Determinar a viabilidade de inscrever homens com idades entre 55 e 70 anos (35% dos quais são de grupos raciais/étnicos minoritários) em um ensaio clínico randomizado pragmático (ECR) comparando a intervenção de triagem de precisão com os cuidados usuais.
3. Realize uma avaliação intermediária para determinar se a trajetória observada das taxas de eventos de biópsia de próstata é consistente com as taxas necessárias para detectar uma diferença significativa entre os grupos no final do período de 7 anos do projeto.

Se os investigadores demonstrarem viabilidade de inscrição e taxas de eventos adequadas durante a fase de prova de conceito, o RCT continuará na fase de ensaio clínico para testar as seguintes hipóteses coprimárias:

1. Em comparação com os homens no braço de cuidados habituais, os homens no braço de triagem de precisão terão um tempo até o diagnóstico de câncer de próstata clinicamente significativo (csPCa, definido como classificação NCCN de risco intermediário ou superior) que não é inferior em uma margem > 30 dias ao longo de uma mediana de 4 anos de acompanhamento.

   a. Se a não inferioridade for demonstrada, os investigadores testarão sequencialmente a hipótese de que o tempo para o diagnóstico de csPCa é menor no braço de triagem de precisão do que no braço de tratamento usual (superioridade).

2. Em comparação com os cuidados habituais, os homens no braço de triagem de precisão em geral serão submetidos a menos biópsias de próstata em uma média de 4 anos de acompanhamento.

Análises pré-especificadas de subgrupos testarão essas hipóteses especificamente em homens negros, para avaliar se essa população se beneficia igualmente ou mais da intervenção. Os inscritos serão acompanhados para resultados adicionais, incluindo todos os diagnósticos de câncer de próstata, teste de PSA, ressonância magnética da próstata, variantes raras identificadas, preferências a favor ou contra o rastreamento do câncer de próstata e qualidade de vida relacionada à saúde.

Os investigadores esperam que a triagem de precisão aumente a triagem entre pacientes de alto risco, mas diminua a triagem entre pacientes de baixo e médio risco, mantendo ou melhorando a detecção geral de csPCa e melhorando a relação benefício-dano em nível populacional. Evidências RCT rigorosas de que a triagem informada pelo risco genético mantém os benefícios da triagem, minimizando os danos de procedimentos e tratamentos desnecessários entre homens de baixo risco, mudarão a prática clínica e a política em relação à triagem do câncer de próstata.