Rakovina prostaty, genetické riziko a ekvitní screeningová studie (ProGRESS) (ProGRESS)

Rakovina prostaty je nejběžnějším nekožním zhoubným nádorem u mužů v USA a ve Veterans Health Administration (VHA): 1 z 8 bude toto onemocnění diagnostikováno během svého života. Mnoho případů není letálních, ale rakovina prostaty zůstává 2. hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů v USA, což představuje 2,5 % všech úmrtí. VHA diagnostikuje více než 16 000 nových případů ročně a stará se o více než 400 000 mužů žijících s rakovinou prostaty. V důsledku toho je diagnostika a léčba rakoviny prostaty národní prioritou pro VHA.

Hlavní překážkou pro snížení výskytu metastatického karcinomu prostaty a úmrtí na karcinom prostaty je nedostatek optimální screeningové strategie pro identifikaci mužů s vysokým rizikem. Screening s testováním prostatického specifického antigenu (PSA) mírně snižuje úmrtí na rakovinu prostaty, ale za cenu nadměrné diagnózy a nadměrné léčby. Současné screeningové přístupy dostatečně nerozlišují muže bez karcinomu prostaty nebo s karcinomem prostaty nízkého stupně, který je přístupný aktivnímu sledování, od mužů s klinicky významným karcinomem prostaty, kteří potřebují léčbu. V důsledku toho klinická doporučení nedoporučují univerzální screening rakoviny prostaty, včetně těch od United States Preventive Services Task Force (USPSTF) a VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Přesto mnoho mužů podstupuje screening na základě variabilního a subjektivního hodnocení jejich rasy/etnické příslušnosti, rodinné anamnézy a dalších rizikových faktorů.

Nové paradigma precizního screeningu by mohlo zlepšit poměr přínosů a poškození screeningu implementací screeningových strategií přizpůsobených specifickému genetickému profilu jedince. Díky pokrokům ve vysoce výkonném genotypování a sekvenování, stále větším a rozmanitějším kohortovým studiím a standardizaci klasifikace genetických variant se zárodečné genetické testování objevuje jako silný prediktor rakoviny prostaty, včetně metastatického a letálního onemocnění. To zahrnuje jak vzácné vysoce penetrantní varianty, tak skóre polygenního rizika (PRS), které charakterizují predispozici jedince k rakovině prostaty v důsledku běžné genetické variace. Vzácná a běžná genetická variace je nyní stejně silným prediktorem klinicky významného onemocnění, jako je rasová nebo rodinná anamnéza, kterou si sami nahlásili, včetně programu Million Veteran Program.

Tato klinická studie vyhodnotí příslib přesné stratifikace rizika s cílem identifikovat muže, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch ze screeningu rakoviny prostaty. Během fáze ověřování konceptu dosáhnou vyšetřovatelé následujících cílů:

1. Vyvinout precizní screeningovou intervenci rakoviny prostaty sestávající z genetického testování na vzácné varianty a transancestry PRS, dodávané účastníkům a jejich poskytovatelům primární péče spolu s individualizovanými screeningovými doporučeními na základě genetických rizik.
2. Zjistěte proveditelnost zařazení mužů ve věku 55-70 let (35 % z nich jsou rasové/etnické menšinové skupiny) do pragmatické randomizované klinické studie (RCT), která porovnává přesný screeningový zásah s obvyklou péčí.
3. Proveďte průběžné hodnocení, abyste určili, zda pozorovaná trajektorie četnosti příhod biopsie prostaty odpovídá četnosti potřebné k detekci smysluplného rozdílu mezi skupinami na konci 7letého období projektu.

Pokud zkoušející prokážou proveditelnost zařazení a adekvátní četnost příhod během fáze ověřování koncepce, bude RCT pokračovat do fáze klinického hodnocení, aby otestovala následující primární hypotézy:

1. Ve srovnání s muži v rameni s obvyklou péčí budou mít muži v rameni s přesným screeningem čas do diagnózy klinicky významného karcinomu prostaty (csPCa, definovaného jako střední riziko klasifikace NCCN nebo vyšší), který není nižší o >30 dní během mediánu 4 let sledování.

   A. Pokud se prokáže non-inferiorita, vyšetřovatelé budou postupně testovat hypotézu, že čas do diagnózy csPCa je kratší v rameni s přesným screeningem než v rameni s obvyklou péčí (nadřazenost).

2. Ve srovnání s obvyklou péčí podstoupí muži v rameni přesného screeningu celkově méně biopsií prostaty během mediánu 4 let sledování.

Předem specifikované analýzy podskupin budou testovat tyto hypotézy konkrétně u černochů, aby se vyhodnotilo, zda tato populace těží z intervence stejně nebo více. Účastníci budou sledováni z hlediska dalších výsledků včetně všech diagnóz rakoviny prostaty, testování PSA, MRI prostaty, identifikovaných vzácných variant, preferencí pro nebo proti screeningu rakoviny prostaty a kvality života související se zdravím.

Vyšetřovatelé očekávají, že přesný screening zvýší screening u vysoce rizikových pacientů, ale sníží screening u pacientů s nízkým a průměrným rizikem, čímž se zachová nebo zlepší celková detekce csPCa a zároveň se zlepší poměr přínosů a poškození na úrovni populace. Přísné důkazy RCT, že screening informovaný o genetickém riziku zachovává výhody screeningu a zároveň minimalizuje škody zbytečných procedur a léčby u mužů s nízkým rizikem, změní klinickou praxi a politiku týkající se screeningu rakoviny prostaty.