Studiet af prostatakræft, genetisk risiko og retfærdig screening (ProGRESS) (ProGRESS)

Prostatacancer er den mest almindelige ikke-kutane cancer hos amerikanske mænd og i Veterans Health Administration (VHA): 1 ud af 8 vil blive diagnosticeret med sygdommen i deres levetid. Mange tilfælde er ikke-dødelige, men prostatacancer er fortsat den anden hyppigste årsag til kræftdød blandt amerikanske mænd, der repræsenterer 2,5 % af alle dødsfald. VHA diagnosticerer >16.000 nye tilfælde årligt og tager sig af >400.000 mænd, der lever med prostatakræft. Som følge heraf er diagnose og behandling af prostatacancer en national prioritet for VHA.

En væsentlig hindring for at reducere forekomsten af ​​metastatisk prostatacancer og prostatacancerdød er manglen på en optimal screeningsstrategi til at identificere mænd med høj risiko. Screening med prostataspecifikt antigen (PSA)-test reducerer beskedent prostatacancerdødsfald, men på bekostning af overdiagnosticering og overbehandling. Nuværende screeningsmetoder skelner ikke tilstrækkeligt mellem mænd uden prostatacancer eller med lavgradig prostatacancer, der er modtagelige for aktiv overvågning, fra mænd med klinisk signifikant prostatacancer, som har behov for behandling. Som følge heraf anbefaler kliniske retningslinjer ikke universel prostatacancerscreening, herunder dem fra United States Preventive Services Task Force (USPSTF) og VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Alligevel gennemgår mange mænd screening baseret på variable og subjektive vurderinger af deres race/etnicitet, familiehistorie og andre risikofaktorer.

Et nyt paradigme for præcisionsscreening kunne forbedre fordele-til-skade-forholdet ved screening ved at implementere screeningsstrategier, der er skræddersyet til en persons specifikke genetiske profil. På grund af fremskridt inden for high-throughput genotyping og sekventering, stadigt større og mere forskelligartede kohorteundersøgelser og standardisering af genetisk variantklassificering, er kimlinjegenetisk testning ved at dukke op som en stærk forudsigelse for prostatacancer, herunder metastatisk og dødelig sygdom. Dette omfatter både sjældne meget penetrerende varianter og polygene risikoscore (PRS), som karakteriserer en persons disposition for prostatacancer på grund af almindelig genetisk variation. Sjælden og almindelig genetisk variation er nu en lige så stærk forudsigelse for klinisk signifikant sygdom som selvrapporteret race eller familiehistorie, herunder i Million Veteran Program.

Dette kliniske forsøg vil evaluere løftet om præcisionsrisikostratificering for at identificere mænd, der med størst sandsynlighed vil drage fordel af prostatacancerscreening. Under proof-of-concept-fasen vil efterforskerne nå følgende mål:

1. Udvikle en præcis prostatacancerscreeningsintervention bestående af genetisk testning for sjældne varianter og en transancestry PRS, leveret til deltagere og deres primære plejeudbydere sammen med individualiserede, genetiske risikoorienterede screeningsanbefalinger.
2. Bestem muligheden for at indskrive mænd i alderen 55-70 år (hvoraf 35 % er af racemæssige/etniske minoritetsgrupper) til et pragmatisk randomiseret klinisk forsøg (RCT), der sammenligner præcisionsscreeningsinterventionen med sædvanlig pleje.
3. Udfør en foreløbig vurdering for at afgøre, om den observerede bane for prostatabiopsihændelsesrater er i overensstemmelse med hastigheder, der er nødvendige for at detektere en meningsfuld forskel mellem grupperne i slutningen af ​​den 7-årige projektperiode.

Hvis efterforskerne påviser gennemførlighed af tilmelding og tilstrækkelige hændelsesrater under proof-of-concept-fasen, vil RCT fortsætte til den kliniske forsøgsfase for at teste følgende co-primære hypoteser:

1. Sammenlignet med mænd i den sædvanlige plejearm vil mænd i præcisionsscreeningsarmen have en tid til diagnose af klinisk signifikant prostatacancer (csPCa, defineret som NCCN-klassifikation mellemrisiko eller højere), som ikke er ringere med en margin på >30 dage over median 4 års opfølgning.

   en. Hvis non-inferioritet påvises, vil efterforskerne sekventielt teste hypotesen om, at tiden til diagnose af csPCa er kortere i præcisionsscreeningsarmen end i den sædvanlige plejearm (overlegenhed).

2. Sammenlignet med sædvanlig pleje vil mænd i præcisionsscreeningsarmen generelt gennemgå færre prostatabiopsier i løbet af median 4 års opfølgning.

Forudspecificerede undergruppeanalyser vil teste disse hypoteser specifikt hos sorte mænd for at evaluere, om denne befolkning har lige meget eller mere fordel af interventionen. Tilmeldte vil blive fulgt for yderligere resultater, herunder alle prostatacancerdiagnoser, PSA-test, prostata MR, identificerede sjældne varianter, præferencer for eller imod prostatacancerscreening og sundhedsrelateret livskvalitet.

Efterforskerne forventer, at præcisionsscreening vil øge screeningen blandt højrisikopatienter, men mindske screeningen blandt lav- og gennemsnitsrisikopatienter, og derved opretholde eller forbedre den overordnede csPCa-detektion og samtidig forbedre forholdet mellem fordele og skade på populationsniveau. Strenge RCT-beviser for, at genetisk risikoinformeret screening fastholder fordelene ved screening, mens skaderne ved unødvendige procedurer og behandlinger blandt lavrisikomænd minimeres, vil ændre klinisk praksis og politik omkring screening af prostatakræft.