Studien om prostatacancer, genetisk risk och rättvis screening (ProGRESS) (ProGRESS)

Prostatacancer är den vanligaste icke-kutan cancer hos amerikanska män och inom Veterans Health Administration (VHA): 1 av 8 kommer att få diagnosen sjukdomen under sin livstid. Många fall är icke-dödliga, men prostatacancer är fortfarande den 2:a vanligaste orsaken till cancerdöd bland amerikanska män, och representerar 2,5 % av alla dödsfall. VHA diagnostiserar >16 000 nya fall årligen och tar hand om >400 000 män som lever med prostatacancer. Som ett resultat är diagnos och behandling av prostatacancer en nationell prioritet för VHA.

Ett stort hinder för att minska förekomsten av metastaserad prostatacancer och dödsfall i prostatacancer är avsaknaden av en optimal screeningstrategi för att identifiera män med hög risk. Screening med prostataspecifik antigen (PSA)-testning minskar måttligt dödsfall i prostatacancer men till priset av överdiagnostik och överbehandling. Nuvarande screeningmetoder skiljer inte på ett adekvat sätt män utan prostatacancer eller med låggradig prostatacancer mottaglig för aktiv övervakning från män med kliniskt signifikant prostatacancer, som behöver behandling. Som ett resultat rekommenderar kliniska riktlinjer inte universell prostatacancerscreening, inklusive de från United States Preventive Services Task Force (USPSTF) och VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Ändå genomgår många män screening baserat på varierande och subjektiva bedömningar av deras ras/etnicitet, familjehistoria och andra riskfaktorer.

Ett nytt paradigm för precisionsscreening skulle kunna förbättra fördel-till-skada-förhållandet för screening genom att implementera screeningstrategier som är skräddarsydda för en individs specifika genetiska profil. På grund av framsteg inom genotypning och sekvensering med hög genomströmning, alltmer stora och mångsidiga kohortstudier och standardisering av genetisk variantklassificering, framträder genetisk testning av könsceller som en kraftfull prediktor för prostatacancer, inklusive metastaserande och dödlig sjukdom. Detta inkluderar både sällsynta mycket penetrerande varianter och polygena riskpoäng (PRS), som kännetecknar en individs anlag för prostatacancer på grund av vanlig genetisk variation. Sällsynt och vanlig genetisk variation är nu en lika kraftfull prediktor för kliniskt signifikant sjukdom som självrapporterad ras eller familjehistoria, inklusive i Million Veteran Program.

Denna kliniska prövning kommer att utvärdera löftet om precisionsriskstratifiering för att identifiera män som mest sannolikt kommer att dra nytta av prostatacancerscreening. Under proof-of-concept-fasen kommer utredarna att uppnå följande mål:

1. Utveckla ett precisionsingrepp för prostatacancerscreening som består av genetiska tester för sällsynta varianter och en transancestry PRS, levererad till deltagarna och deras primärvårdsleverantörer tillsammans med individualiserade, genetiska riskinformerade screeningsrekommendationer.
2. Bestäm möjligheten att registrera män i åldrarna 55-70 (av vilka 35 % tillhör ras-/etniska minoritetsgrupper) till en pragmatisk randomiserad klinisk prövning (RCT) som jämför precisionsscreeningsinterventionen med vanlig vård.
3. Utför en interimsbedömning för att avgöra om den observerade banan för frekvensen av prostatabiopsihändelser överensstämmer med frekvensen som krävs för att upptäcka en meningsfull skillnad mellan grupperna i slutet av den 7-åriga projektperioden.

Om utredarna visar genomförbarheten av registrering och adekvata händelsefrekvenser under proof-of-concept-fasen, kommer RCT att fortsätta till den kliniska prövningsfasen för att testa följande co-primära hypoteser:

1. Jämfört med män i den vanliga vårdarmen kommer män i precisionsscreeningsarmen att ha en tid till diagnos av kliniskt signifikant prostatacancer (csPCa, definierad som NCCN-klassificering mellanrisk eller högre) som inte är sämre med en marginal på >30 dagar under median 4 års uppföljning.

   a. Om icke-inferioritet påvisas kommer utredarna att testa hypotesen att tiden till diagnos av csPCa är kortare i precisionsscreeningsarmen än i den vanliga vårdarmen (superioritet).

2. Jämfört med vanlig vård kommer män i precisionsscreeningsarmen totalt att genomgå färre prostatabiopsier under median 4 års uppföljning.

Fördefinierade undergruppsanalyser kommer att testa dessa hypoteser specifikt hos svarta män, för att utvärdera om denna population drar lika mycket eller mer nytta av interventionen. Enrollees kommer att följas för ytterligare resultat inklusive alla prostatacancerdiagnoser, PSA-testning, prostata MRI, sällsynta varianter identifierade, preferenser för eller emot prostatacancerscreening och hälsorelaterad livskvalitet.

Utredarna förväntar sig att precisionsscreening kommer att öka screeningen bland högriskpatienter men minska screeningen bland låg- och medelriskpatienter, och därigenom bibehålla eller förbättra den övergripande csPCa-detektionen samtidigt som förhållandet mellan nytta och skada på populationsnivå förbättras. Rigorösa RCT-bevis för att genetisk riskinformerad screening upprätthåller fördelarna med screening samtidigt som man minimerar skadorna av onödiga procedurer och behandlingar bland lågriskmän kommer att förändra klinisk praxis och policy kring prostatacancerscreening.