Die Studie zu Prostatakrebs, genetischem Risiko und gerechtem Screening (ProGRESS) (ProGRESS)

Prostatakrebs ist laut der Veterans Health Administration (VHA) der häufigste nicht-kutane Krebs bei US-Männern: Bei jedem Achtel wird im Laufe seines Lebens die Krankheit diagnostiziert. Viele Fälle sind nicht tödlich, aber Prostatakrebs bleibt die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern in den USA und macht 2,5 % aller Todesfälle aus. VHA diagnostiziert jährlich mehr als 16.000 neue Fälle und betreut mehr als 400.000 Männer mit Prostatakrebs. Daher ist die Diagnose und Behandlung von Prostatakrebs eine nationale Priorität für VHA.

Ein Haupthindernis für die Verringerung der Inzidenz von metastasiertem Prostatakrebs und der Todesfälle durch Prostatakrebs ist das Fehlen einer optimalen Screening-Strategie zur Identifizierung von Männern mit hohem Risiko. Durch das Screening mit Prostata-spezifischen Antigen-Tests (PSA) lässt sich die Zahl der Prostatakrebs-Todesfälle geringfügig reduzieren, jedoch auf Kosten von Überdiagnosen und Überbehandlungen. Aktuelle Screening-Ansätze unterscheiden Männer ohne Prostatakrebs oder mit niedriggradigem Prostatakrebs, der einer aktiven Überwachung zugänglich ist, nicht ausreichend von Männern mit klinisch signifikantem Prostatakrebs, die einer Behandlung bedürfen. Aus diesem Grund wird in den klinischen Leitlinien kein universelles Prostatakrebs-Screening empfohlen, auch nicht in denen der United States Preventive Services Task Force (USPSTF) und des VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Dennoch unterziehen sich viele Männer einem Screening auf der Grundlage variabler und subjektiver Einschätzungen ihrer Rasse/Ethnizität, ihrer Familiengeschichte und anderer Risikofaktoren.

Ein neues Paradigma des Präzisionsscreenings könnte das Nutzen-Schaden-Verhältnis des Screenings verbessern, indem Screening-Strategien implementiert werden, die auf das spezifische genetische Profil einer Person zugeschnitten sind. Aufgrund der Fortschritte bei der Hochdurchsatz-Genotypisierung und -Sequenzierung, immer größeren und vielfältigeren Kohortenstudien und der Standardisierung der Klassifizierung genetischer Varianten entwickeln sich Keimbahn-Gentests zu einem aussagekräftigen Prädiktor für Prostatakrebs, einschließlich metastasierender und tödlicher Erkrankungen. Dazu gehören sowohl seltene Varianten mit hoher Penetranz als auch polygene Risikoscores (PRS), die die Veranlagung einer Person für Prostatakrebs aufgrund häufiger genetischer Variationen charakterisieren. Seltene und häufige genetische Variationen sind heute ein ebenso aussagekräftiger Indikator für klinisch bedeutsame Krankheiten wie selbstberichtete Rassen- oder Familienanamnesen, auch im Million Veteran Program.

In dieser klinischen Studie wird das Versprechen einer präzisen Risikostratifizierung bewertet, um Männer zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von der Prostatakrebs-Vorsorgeuntersuchung profitieren. Während der Proof-of-Concept-Phase werden die Forscher folgende Ziele erreichen:

1. Entwickeln Sie eine präzise Prostatakrebs-Screening-Intervention, die aus Gentests auf seltene Varianten und einem Transancestry-PRS besteht und den Teilnehmern und ihren Hausärzten zusammen mit individuellen, genetisch risikobasierten Screening-Empfehlungen zur Verfügung gestellt wird.
2. Bestimmen Sie die Machbarkeit der Aufnahme von Männern im Alter von 55 bis 70 Jahren (von denen 35 % rassische/ethnische Minderheitengruppen sind) für eine pragmatische randomisierte klinische Studie (RCT), in der die Präzisions-Screening-Intervention mit der üblichen Pflege verglichen wird.
3. Führen Sie eine Zwischenbewertung durch, um festzustellen, ob die beobachtete Entwicklung der Prostatabiopsie-Ereignisraten mit den erforderlichen Raten übereinstimmt, um am Ende des siebenjährigen Projektzeitraums einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen festzustellen.

Wenn die Forscher während der Proof-of-Concept-Phase die Durchführbarkeit der Einschreibung und angemessene Ereignisraten nachweisen, wird das RCT mit der klinischen Studienphase fortfahren, um die folgenden Co-Primärhypothesen zu testen:

1. Verglichen mit Männern in der Standardversorgungsgruppe haben Männer in der Präzisionsscreeninggruppe eine Zeit bis zur Diagnose von klinisch signifikantem Prostatakrebs (csPCa, definiert als NCCN-Klassifizierung mit mittlerem Risiko oder höher), die um nicht mehr als 30 % kürzer ist Tage über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren.

   A. Wenn Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen wird, testen die Forscher nacheinander die Hypothese, dass die Zeit bis zur Diagnose von csPCa im Präzisions-Screening-Arm kürzer ist als im Normalpflege-Arm (Überlegenheit).

2. Verglichen mit der üblichen Pflege werden Männer im Präzisionsscreening-Arm im Verlauf einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren insgesamt weniger Prostatabiopsien unterzogen.

Vorab festgelegte Untergruppenanalysen werden diese Hypothesen speziell bei schwarzen Männern testen, um zu bewerten, ob diese Bevölkerungsgruppe gleichermaßen oder mehr von der Intervention profitiert. Die Teilnehmer werden hinsichtlich weiterer Ergebnisse beobachtet, darunter alle Prostatakrebsdiagnosen, PSA-Tests, Prostata-MRT, identifizierte seltene Varianten, Präferenzen für oder gegen Prostatakrebs-Screening und gesundheitsbezogene Lebensqualität.

Die Forscher gehen davon aus, dass das Präzisionsscreening das Screening bei Hochrisikopatienten verbessern, das Screening bei Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko jedoch verringern wird, wodurch die csPCa-Erkennung insgesamt aufrechterhalten oder verbessert wird und gleichzeitig das Nutzen-Schaden-Verhältnis auf Bevölkerungsebene verbessert wird. Strenge RCT-Beweise, dass das genetisch risikobasierte Screening die Vorteile des Screenings beibehält und gleichzeitig die Schäden unnötiger Verfahren und Behandlungen bei Männern mit geringem Risiko minimiert, werden die klinische Praxis und Politik rund um das Prostatakrebs-Screening verändern.