Studio sul cancro alla prostata, rischio genetico ed equo screening (ProGRESS) (ProGRESS)

Il cancro alla prostata è il cancro non cutaneo più comune negli uomini statunitensi e nella Veterans Health Administration (VHA): a 1 su 8 verrà diagnosticata la malattia nel corso della vita. Molti casi non sono letali, ma il cancro alla prostata rimane la seconda causa di morte per cancro tra gli uomini statunitensi, rappresentando il 2,5% di tutti i decessi. VHA diagnostica >16.000 nuovi casi all'anno e si prende cura di >400.000 uomini affetti da cancro alla prostata. Di conseguenza, la diagnosi e il trattamento del cancro alla prostata sono una priorità nazionale per la VHA.

Uno dei principali ostacoli alla riduzione dell'incidenza del cancro alla prostata metastatico e della morte per cancro alla prostata è la mancanza di una strategia di screening ottimale per identificare gli uomini ad alto rischio. Lo screening con test dell'antigene prostatico specifico (PSA) riduce modestamente le morti per cancro alla prostata, ma a costo di sovradiagnosi e sovratrattamento. Gli attuali approcci di screening non distinguono adeguatamente gli uomini senza carcinoma prostatico o con carcinoma prostatico di basso grado suscettibili di sorveglianza attiva dagli uomini con carcinoma prostatico clinicamente significativo, che necessitano di trattamento. Di conseguenza, le linee guida cliniche non raccomandano lo screening universale del cancro alla prostata, compresi quelli della United States Preventive Services Task Force (USPSTF) e del VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Tuttavia, molti uomini vengono sottoposti a screening sulla base di valutazioni variabili e soggettive della loro razza/etnia, storia familiare e altri fattori di rischio.

Un nuovo paradigma di screening di precisione potrebbe migliorare il rapporto beneficio/danno dello screening implementando strategie di screening adattate al profilo genetico specifico di un individuo. A causa dei progressi nella genotipizzazione e nel sequenziamento ad alto rendimento, negli studi di coorte sempre più ampi e diversificati e nella standardizzazione della classificazione delle varianti genetiche, i test genetici germinali stanno emergendo come un potente predittore del cancro alla prostata, comprese le malattie metastatiche e letali. Ciò include sia varianti rare altamente penetranti che punteggi di rischio poligenico (PRS), che caratterizzano la predisposizione di un individuo al cancro alla prostata a causa della comune variazione genetica. La variazione genetica rara e comune è ora un predittore altrettanto potente di malattie clinicamente significative come razza o storia familiare autodichiarata, anche nel programma Million Veteran.

Questo studio clinico valuterà la promessa di una stratificazione precisa del rischio per identificare gli uomini che più probabilmente trarranno beneficio dallo screening del cancro alla prostata. Durante la fase di proof-of-concept, i ricercatori raggiungeranno i seguenti obiettivi:

1. Sviluppare un intervento di screening del cancro alla prostata di precisione consistente in test genetici per varianti rare e un PRS transancestrale, consegnato ai partecipanti e ai loro fornitori di cure primarie insieme a raccomandazioni di screening individualizzate e informate sul rischio genetico.
2. Determinare la fattibilità dell'arruolamento di uomini di età compresa tra 55 e 70 anni (il 35% dei quali appartiene a gruppi di minoranze razziali/etniche) a uno studio clinico pragmatico randomizzato (RCT) che confronti l'intervento di screening di precisione con le cure abituali.
3. Eseguire una valutazione intermedia per determinare se la traiettoria osservata dei tassi di eventi di biopsia prostatica è coerente con i tassi necessari per rilevare una differenza significativa tra i gruppi alla fine del periodo del progetto di 7 anni.

Se gli investigatori dimostrano la fattibilità dell'arruolamento e tassi di eventi adeguati durante la fase di prova del concetto, l'RCT continuerà con la fase di sperimentazione clinica per testare le seguenti ipotesi co-primarie:

1. Rispetto agli uomini nel braccio di cura abituale, gli uomini nel braccio di screening di precisione avranno un tempo alla diagnosi di carcinoma della prostata clinicamente significativo (csPCa, definito come classificazione NCCN a rischio intermedio o superiore) che non è inferiore di un margine di >30 giorni su una mediana di 4 anni di follow-up.

   UN. Se viene dimostrata la non inferiorità, gli investigatori testeranno in sequenza l'ipotesi che il tempo per la diagnosi di csPCa sia più breve nel braccio di screening di precisione rispetto al braccio di cura abituale (superiorità).

2. Rispetto alle cure abituali, gli uomini nel braccio dello screening di precisione in generale subiranno un minor numero di biopsie prostatiche in un follow-up mediano di 4 anni.

Le analisi di sottogruppi pre-specificate testeranno specificamente queste ipotesi negli uomini di colore, per valutare se questa popolazione beneficia in modo uguale o maggiore dell'intervento. Gli iscritti saranno seguiti per ulteriori risultati tra cui tutte le diagnosi di cancro alla prostata, test del PSA, risonanza magnetica della prostata, varianti rare identificate, preferenze a favore o contro lo screening del cancro alla prostata e qualità della vita correlata alla salute.

I ricercatori si aspettano che lo screening di precisione aumenterà lo screening tra i pazienti ad alto rischio, ma ridurrà lo screening tra i pazienti a basso e medio rischio, mantenendo o migliorando in tal modo il rilevamento complessivo di csPCa e migliorando il rapporto beneficio/danno a livello di popolazione. Rigorose prove RCT che lo screening genetico informato sul rischio mantiene i benefici dello screening riducendo al minimo i danni di procedure e trattamenti non necessari tra gli uomini a basso rischio cambieranno la pratica clinica e la politica in merito allo screening del cancro alla prostata.