Studien om prostatakreft, genetisk risiko og rettferdig screening (ProGRESS) (ProGRESS)

Prostatakreft er den vanligste ikke-kutane kreften hos amerikanske menn og i Veterans Health Administration (VHA): 1 av 8 vil bli diagnostisert med sykdommen i løpet av livet. Mange tilfeller er ikke-dødelige, men prostatakreft er fortsatt den andre ledende årsaken til kreftdød blant amerikanske menn, og representerer 2,5 % av alle dødsfall. VHA diagnostiserer >16 000 nye tilfeller årlig og tar vare på >400 000 menn som lever med prostatakreft. Som et resultat er diagnose og behandling av prostatakreft en nasjonal prioritet for VHA.

En stor hindring for å redusere forekomsten av metastatisk prostatakreft og prostatakreftdød er mangelen på en optimal screeningstrategi for å identifisere menn med høy risiko. Screening med prostata-spesifikt antigen (PSA)-testing reduserer prostatakreftdødsfall moderat, men på bekostning av overdiagnostisering og overbehandling. Nåværende screeningtilnærminger skiller ikke tilstrekkelig mellom menn uten prostatakreft eller med lavgradig prostatakreft som kan overvåkes fra menn med klinisk signifikant prostatakreft, som trenger behandling. Som et resultat anbefaler ikke kliniske retningslinjer universell screening for prostatakreft, inkludert de fra United States Preventive Services Task Force (USPSTF) og VHA National Center for Health Promotion and Disease Prevention. Likevel gjennomgår mange menn screening basert på variable og subjektive vurderinger av deres rase/etnisitet, familiehistorie og andre risikofaktorer.

Et nytt paradigme for presisjonsscreening kan forbedre fordel-til-skade-forholdet ved screening ved å implementere screeningstrategier skreddersydd for en persons spesifikke genetiske profil. På grunn av fremskritt innen high-throughput genotyping og sekvensering, stadig større og mangfoldige kohortstudier, og standardisering av genetisk variantklassifisering, dukker kimlinjegenetisk testing opp som en kraftig prediktor for prostatakreft, inkludert metastatisk og dødelig sykdom. Dette inkluderer både sjeldne svært penetrerende varianter og polygenisk risikoskår (PRS), som karakteriserer et individs disposisjon for prostatakreft på grunn av vanlig genetisk variasjon. Sjelden og vanlig genetisk variasjon er nå en like kraftig prediktor for klinisk signifikant sykdom som selvrapportert rase eller familiehistorie, inkludert i Million Veteran Program.

Denne kliniske studien vil evaluere løftet om presisjonsrisikostratifisering for å identifisere menn som mest sannsynlig vil dra nytte av prostatakreftscreening. I løpet av proof-of-concept-fasen vil etterforskerne oppnå følgende mål:

1. Utvikle en presisjonsintervensjon for prostatakreftscreening som består av genetisk testing for sjeldne varianter og en transancestry PRS, levert til deltakerne og deres primære omsorgsleverandører sammen med individualiserte, genetisk risikoinformerte screeningsanbefalinger.
2. Bestem muligheten for å registrere menn i alderen 55–70 år (hvorav 35 % er av rase-/etniske minoritetsgrupper) til en pragmatisk randomisert klinisk studie (RCT) som sammenligner presisjonsscreeningsintervensjonen med vanlig omsorg.
3. Utfør en foreløpig vurdering for å avgjøre om den observerte banen for prostatabiopsihendelser stemmer overens med hastigheter som er nødvendige for å oppdage en meningsfull forskjell mellom grupper ved slutten av den 7-årige prosjektperioden.

Hvis etterforskerne viser gjennomførbarhet for påmelding og tilstrekkelige hendelsesrater i løpet av proof-of-concept-fasen, vil RCT fortsette til den kliniske utprøvingsfasen for å teste følgende co-primære hypoteser:

1. Sammenlignet med menn i den vanlige omsorgsarmen vil menn i presisjonsscreeningsarmen ha en tid til diagnose av klinisk signifikant prostatakreft (csPCa, definert som NCCN-klassifisering mellomrisiko eller høyere) som ikke er dårligere med en margin på >30 dager over median 4 års oppfølging.

   en. Hvis ikke-inferioritet påvises, vil etterforskerne sekvensielt teste hypotesen om at tiden til diagnose av csPCa er kortere i presisjonsscreeningsarmen enn i den vanlige omsorgsarmen (overlegenhet).

2. Sammenlignet med vanlig pleie vil menn i presisjonsscreeningsarmen totalt sett gjennomgå færre prostatabiopsier i løpet av median 4 års oppfølging.

Forhåndsspesifiserte undergruppeanalyser vil teste disse hypotesene spesifikt hos svarte menn, for å evaluere om denne populasjonen har like mye eller mer fordel av intervensjonen. Påmeldte vil bli fulgt for ytterligere utfall, inkludert alle prostatakreftdiagnoser, PSA-testing, prostata MR, identifiserte sjeldne varianter, preferanser for eller mot prostatakreftscreening og helserelatert livskvalitet.

Etterforskerne forventer at presisjonsscreening vil øke screening blant høyrisikopasienter, men redusere screening blant lav- og gjennomsnittsrisikopasienter, og dermed opprettholde eller forbedre den generelle csPCa-deteksjonen samtidig som forholdet mellom nytte og skade på befolkningsnivå forbedres. Rigorøse RCT-bevis på at genetisk risikoinformert screening opprettholder fordelene med screening samtidig som skadene av unødvendige prosedyrer og behandlinger blant lavrisikomenn minimeres, vil endre klinisk praksis og policy rundt prostatakreftscreening.