前列腺癌、遗传风险和公平筛查研究 (ProGRESS) (ProGRESS)

前列腺癌是美国男性和退伍军人健康管理局 (VHA) 中最常见的非皮肤癌：八分之一的人在一生中会被诊断出患有这种疾病。 许多病例并不致命，但前列腺癌仍然是美国男性癌症死亡的第二大原因，占所有死亡的 2.5%。 VHA 每年诊断超过 16,000 例新病例，并照顾超过 400,000 名前列腺癌男性。 因此，前列腺癌的诊断和治疗是 VHA 的国家优先事项。

降低转移性前列腺癌发病率和前列腺癌死亡的一个主要障碍是缺乏识别高风险男性的最佳筛查策略。 使用前列腺特异性抗原（PSA）检测进行筛查可适度降低前列腺癌死亡率，但代价是过度诊断和过度治疗。 目前的筛查方法并不能充分区分没有前列腺癌或患有低级别前列腺癌的男性和患有临床显着前列腺癌且需要治疗的男性，这些男性需要进行主动监测。 因此，临床指南不建议进行全民前列腺癌筛查，包括美国预防服务工作组 (USPSTF) 和 VHA 国家健康促进和疾病预防中心的指南。 尽管如此，许多男性还是根据对其种族/族裔、家族史和其他风险因素的可变和主观评估进行筛查。

精准筛查的新范式可以通过实施针对个体特定基因谱的筛查策略来提高筛查的利弊比。 由于高通量基因分型和测序的进步、日益大规模和多样化的队列研究以及遗传变异分类的标准化，种系基因检测正在成为前列腺癌（包括转移性和致命性疾病）的强大预测因子。 这包括罕见的高渗透性变异和多基因风险评分 (PRS)，其表征了个体因常见遗传变异而易患前列腺癌的倾向。 罕见和常见的遗传变异现在与自我报告的种族或家族史一样，是临床重大疾病的有力预测因素，包括在百万退伍军人计划中。

这项临床试验将评估精确风险分层的前景，以确定最有可能从前列腺癌筛查中受益的男性。 在概念验证阶段，研究人员将实现以下目标：

1. 制定精准的前列腺癌筛查干预措施，包括罕见变异的基因检测和跨祖先 PRS，并提供给参与者及其初级保健提供者以及个性化的、遗传风险告知的筛查建议。
2. 确定招募 55-70 岁男性（其中 35% 属于少数种族/族裔群体）参加一项实用随机临床试验 (RCT) 的可行性，该试验将精准筛查干预措施与常规护理进行比较。
3. 进行中期评估，以确定观察到的前列腺活检事件发生率轨迹是否与在 7 年项目期结束时检测有意义的组间差异所需的速率一致。

如果研究人员在概念验证阶段证明入组的可行性和足够的事件发生率，RCT 将继续进入临床试验阶段，以测试以下共同主要假设：

1. 与常规护理组中的男性相比，精准筛查组中的男性诊断出具有临床意义的前列腺癌（csPCa，定义为 NCCN 分类中危或更高风险）的时间不差 >30平均随访时间为 4 年。

   A。 如果证明非劣效性，研究人员将依次检验以下假设：精密筛查组中 csPCa 的诊断时间比常规护理组中的诊断时间短（优越性）。

2. 与常规护理相比，精确筛查组中的男性在平均 4 年的随访中总体上接受的前列腺活检次数较少。

预先指定的亚组分析将专门在黑人中测试这些假设，以评估该人群是否从干预中平等或更多受益。 将跟踪参与者的其他结果，包括所有前列腺癌诊断、PSA 检测、前列腺 MRI、发现的罕见变异、偏好或反对前列腺癌筛查以及与健康相关的生活质量。

研究人员预计，精准筛查将增加高风险患者的筛查，但减少低风险和平均风险患者的筛查，从而维持或改善整体 csPCa 检测，同时提高人群水平的获益与危害比。 严格的随机对照试验证据表明，遗传风险告知筛查可以保持筛查的益处，同时最大限度地减少低风险男性不必要的手术和治疗的危害，这将改变前列腺癌筛查的临床实践和政策。