慢性D型肝炎におけるブレビルチド療法に関するギリシャの多施設リアルライフ臨床研究: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

バックグラウンド：

D 型肝炎ウイルス (HDV) の感染率は国によって大きく異なり、同じ国の地域によっても異なります。 過去数十年にわたって、B型肝炎ウイルス（HBV）の慢性感染症の有病率の減少と並行して、ほとんどの先進国でHDV感染症の有病率が減少していると報告されています。 しかし、HDV 普及率が高い国から HDV 普及率が低い国への移住により、今日の先進国における HDV 疫学が変化した可能性があります。 ギリシャでは、現在のところ、三次センターの肝臓診療所を訪れるHBs抗原陽性患者のうち、HDVに対する抗体（抗HDV）の保有率は約5～6％である。

どこの国でも HDV の蔓延に関係なく、HBsAg 陽性症例の大部分が HDV のスクリーニングを受けていないため、HDV 感染の過小診断が存在することは確かです。 特にギリシャでは、三次肝臓センターで診察されるHBs抗原陽性患者の抗HDVスクリーニング率は50％を超えておらず、センターごとに大きなばらつきがある。

慢性 HDV 感染は HBs 抗原陽性患者の予後を悪化させ、肝硬変への進行および肝細胞癌 (HCC) の発症のリスクを高めることが十分に確立されています。 したがって、HDV 患者が診断されず、適切に管理されなかった場合、劇的な結果が生じる可能性があります。 最近まで、ペグ化インターフェロン アルファ (pegIFNa) が慢性 D 型肝炎患者の治療に使用できる唯一の薬剤でした。pegIFNa には禁忌があり、安全性と忍容性プロファイルが最適ではないことを考慮すると、すべての慢性 D 型肝炎患者を治療または治療できるわけではありません。治療を続ける可能性があります。 さらに、pegIFNa はそのような治療を受けることができるすべての患者に効果があるわけではなく、大部分の患者が pegIFNa 治療終了後に再発を経験します。

2020年7月、欧州医薬品庁は、慢性D型肝炎患者におけるブレビルチド（BLV）の使用を条件付きで承認した。BLVは、NTCP（Na+-タウロコール酸共輸送ポリペプチド）に結合して不活化することにより、肝細胞へのHBVの侵入を阻害し、その結果としてHDVの肝細胞への侵入を阻害する。これは胆汁酸塩肝細胞トランスポーターであり、HBsAg と相互作用することにより HBV/HDV 侵入トランスポーターとしても機能します。 慢性D型肝炎には効果的な治療選択肢がないため、BLVの承認は、限られた数の患者を含む第III相試験のデータのみに基づいていました。 過去 2 年間で、BLV はギリシャを含む限られた国で使用され始めたため、慢性 D 型肝炎における BLV に関する実際のデータの体系的な報告は非常に重要です。

標的：

この研究の目的は、ギリシャの肝臓センターで治療を受けている慢性 D 型肝炎患者におけるブレビルチド (BLV) の有効性と安全性を評価することです。

患者 - 治療:

この研究には、研究計画の承認前にBLVを開始した参加施設のいずれかで追跡調査を受けた成人（16歳以上）の慢性D型肝炎患者全員が含まれる。 したがって、BLVを使用するかどうかの決定は、研究への患者登録の影響を受けません。すべての患者は、ヌクレオシド類似体の併用の有無にかかわらず、毎日2mgのBLV皮下注射で治療されます。 ペグ化インターフェロンアルファを併用している患者も含めることができます。

参加センター:

以下のセンターが招待され、HERACLIS-BLV 研究に参加することに同意しました。

1. アテネ国立・カポディストリアン大学医学部消化器科、アテネ総合病院「ライコ」;
2. アテネ国立・カポディストリアン大学医学部第2内科、アテネ総合病院「ヒポクラチオン」。
3. アテネ総合病院「エヴァンゲリスモス」消化器科;
4. アテネ総合病院「エヴァンゲリスモス」第4内科;
5. キフィシア大学内科、一般腫瘍科病院「アギオイ・アナルジロイ」。
6. アテネの総合抗がん腫瘍病院「アギオス・サヴァス」消化器科。
7. ニカイア・ピレウス総合病院「アギオス・パンテレイモン」、西アッティカ・アギア・ヴァルバラ総合病院。
8. 内科、417 NIMTS (陸軍株式基金病院)。
9. アテネ総合病院「アレクサンドラ」消化器科;
10. 肝臓ユニット、ユーロクリニックSA、アテネ;
11. テッサリア大学医学部、ラリッサ大学病院の医学部および内科研究所。
12. テッサロニキのアリストテレス大学第 2 内科、テッサロニキ総合病院「ヒポクラティオ」。
13. テッサロニキのアリストテレス大学第 4 内科、テッサロニキ総合病院「ヒポクラティオ」。
14. トラキアのデモクリトス大学、アレクサンドロポリスの第一内科。
15. パトラス大学病院消化器科;
16. ヨアニナ大学病院消化器科;
17. クレタ島イラクリオン大学病院消化器科・肝臓科;
18. ギリシャ、ロードス島総合病院の第 1 内科。

承認:

この非介入研究のプロトコールとインフォームドコンセントは、参加する各病院の倫理委員会によって承認されます。 すべての患者はインフォームドコンセントフォームに署名します。

エンドポイント:

主要な

• 48 週目で血清 HDV RNA が 2 log10 IU/ml 未満に低下し、ALT が正常

二次

• 96週目で血清HDV RNA減少が2 log10 IU/ml未満、ALTが正常
• 48週目で血清HDV RNAが検出不能
• 96週目で血清HDV RNAが検出不能

登録と学習期間:

登録期間は 6 か月続く予定です。約 60 ～ 80 人の患者が登録されると推定されています。 最低追跡調査は BLV 発症後 24 か月ですが、最終的な結果以外の結果はそれより早く得られる予定です。 最終的な統計分析と原稿の準備には 6 か月かかる予定です。 したがって、総研究期間は 36 か月と推定されます。

方法 - フォローアップ:

患者のモニタリングは、慢性 D 型肝炎患者の治療に関する既存の国の推奨事項に従った標準的な臨床診療の原則に基づいて行われます。したがって、この研究への患者の登録は、事前に定義された管理のための標準的な臨床診療に影響を与えません。症例報告書（CRF）は、BLV 治療開始前の患者データの収集に使用されます。 その後、BLV 療法の 6、12、18、24 か月目に標準的な臨床検査データが記録されます。 さまざまな来院時の患者のデータは、この研究に含まれる時点の BLV の期間に応じて、遡及的または前向きに記録されます。

統計分析：

すべてのデータは特別に設計された CRF に記録され、特別に設計された Excel フォームに入力され、分析のために SPSS データベースに入力されます。