布勒韦肽治疗慢性丁型肝炎的希腊多中心真实临床研究：HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

背景：

不同国家、甚至同一国家不同地区之间丁型肝炎病毒（HDV）感染率差异很大。 据报道，在过去的几十年里，大多数发达国家丁型肝炎病毒（HDV）感染率呈下降趋势，同时乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染率也在下降。 然而，从丁型肝炎病毒流行率高的国家迁移到丁型肝炎病毒流行率低的国家可能改变了当今发达国家的丁型肝炎流行病学。 在希腊，目前在三级中心肝脏诊所就诊的 HBsAg 阳性患者中，HDV 抗体（抗 HDV）的患病率约为 5-6%。

无论任何国家的丁型肝炎病毒流行情况如何，由于大多数 HBsAg 阳性病例没有接受丁型肝炎病毒筛查，因此肯定存在丁型肝炎病毒感染诊断不足的情况。 特别是在希腊，三级肝病中心HBsAg阳性患者的抗HDV筛查率不超过50%，不同中心之间差异较大。

众所周知，慢性 HDV 感染会使 HBsAg 阳性患者的预后恶化，增加进展为肝硬化和肝细胞癌 (HCC) 的风险。 因此，如果丁型肝炎患者没有得到诊断并因此没有得到适当的管理，可能会产生严重的后果。 直到最近，聚乙二醇化干扰素-α (pegIFNa) 是唯一可用于治疗慢性丁型肝炎患者的药物。鉴于 pegIFNa 具有禁忌症以及次优的安全性和耐受性，并非所有慢性丁型肝炎患者都可以得到治疗或可以继续治疗。 此外，pegIFNa并非对所有可以接受此类治疗的患者都有效，而很大一部分患者在pegIFNa治疗结束后会出现复发。

2020 年 7 月，欧洲药品管理局有条件批准了 bulevirtide (BLV) 在慢性丁型肝炎患者中的使用。BLV 通过与 NTCP（Na+-牛磺胆酸共转运多肽）结合并使其失活，抑制 HBV 进入肝细胞，进而抑制 HDV 进入肝细胞。或钠/胆汁酸协同转运蛋白），它是一种胆汁盐肝细胞转运蛋白，也通过与 HBsAg 相互作用充当 HBV/HDV 进入转运蛋白。 由于慢性丁型肝炎缺乏有效的治疗方案，BLV的批准仅基于包括有限患者数量的II期试验数据。 过去两年，BLV已开始在包括希腊在内的有限国家使用，因此系统报告BLV在慢性丁型肝炎中的现实生活数据非常重要。

目的：

本研究的目的是评估 bulevirtide (BLV) 对希腊肝脏中心治疗的慢性丁型肝炎患者的疗效和安全性。

患者 - 治疗：

这项研究将包括在研究方案批准之前开始 BLV 的任何参与中心跟踪的所有成年慢性丁型肝炎患者（> 16 岁）。 因此，使用 BLV 的决定不会受到研究中患者入组的影响。所有患者将每天接受 2 mg BLV 皮下注射治疗，同时使用或不同时使用核苷（酸）类似物。 可以包括同时使用聚乙二醇化干扰素-α的患者。

参与中心：

以下中心已受邀并同意参与 HERACLIS-BLV 研究：

1. 雅典国立卡波季斯特里亚大学医学院胃肠科、雅典“Laiko”总医院；
2. 雅典国立卡波季斯特里亚大学医学院第二内科、雅典“希波克拉底”总医院；
3. 雅典“Evangelismos”总医院胃肠科；
4. 雅典“Evangelismos”总医院第四内科；
5. 基菲西亚“Agioi Anargyroi”普通肿瘤医院大学内科；
6. 雅典“Agios Savvas”综合抗癌肿瘤医院胃肠科；
7. 尼凯亚-比雷埃夫斯“Agios Panteleimon”总医院、西阿提卡阿吉亚瓦尔瓦拉总医院；
8. 417 NIMTS（陆军股权基金医院）内科；
9. 雅典“亚历山德拉”总医院胃肠科；
10. 肝脏科，Euroclinic SA，雅典；
11. 塞萨利大学医学院医学系和内科研究实验室、拉里萨大学医院；
12. 塞萨洛尼基亚里士多德大学第二内科、塞萨洛尼基“Hippokratio”总医院；
13. 塞萨洛尼基亚里士多德大学第四内科、塞萨洛尼基“Hippokratio”总医院；
14. 色雷斯德谟克利特大学第一内科系，亚历山德鲁波利斯；
15. 帕特雷大学医院胃肠科；
16. 约阿尼纳大学医院胃肠科；
17. 克里特岛伊拉克利翁大学医院胃肠病学和肝病科；
18. 希腊罗德岛总医院第一内科。

批准：

这项非干预性研究的方案和知情同意书将得到每个参与医院的伦理委员会的批准。 所有患者都将签署知情同意书。

端点：

基本的

• 第 48 周时血清 HDV RNA 下降 <2 log10 IU/ml，ALT 正常

中学

• 第 96 周时血清 HDV RNA 下降 <2 log10 IU/ml，ALT 正常
• 第 48 周时血清 HDV RNA 检测不到
• 第 96 周时血清 HDV RNA 检测不到

招生及学习期限：

报名期预计持续6个月；预计将招募大约60-80名患者。 最短随访时间为 BLV 开始后 24 个月，但非最终结果将更早公布。 最终统计分析和稿件准备预计将持续 6 个月。 因此，总研究持续时间估计为36个月。

方法-后续：

患者的监测将根据现有的国家慢性丁型肝炎患者治疗建议，基于标准临床实践的原则。因此，患者参加本研究不会影响其治疗的标准临床实践。病例报告表（CRF）将用于在 BLV 治疗开始前收集患者数据。 然后，将在 BLV 治疗的 6、12、18 和 24 个月时记录标准临床实验室数据。 患者在不同就诊时的数据将根据患者纳入本研究时的 BLV 持续时间进行回顾性或前瞻性记录。

统计分析：

所有数据将记录在专门设计的CRF中，并输入专门设计的Excel表格，然后输入SPSS数据库进行分析。