HEllenic Multicenter ReAl-life Clínico Estudo para Terapia com Bulevirtida na Hepatite D Crônica: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Fundo:

A prevalência da infecção pelo vírus da hepatite D (HDV) varia amplamente entre diferentes países e até mesmo entre diferentes áreas do mesmo país. Nas últimas décadas, foi relatado que a prevalência da infecção pelo HDV está diminuindo na maioria dos países desenvolvidos, paralelamente à diminuição da prevalência da infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV). No entanto, a migração de países com alta prevalência de HDV para países com baixa prevalência de HDV pode ter mudado a epidemiologia do HDV nos países desenvolvidos hoje. Na Grécia, a prevalência atual de anticorpos contra HDV (anti-HDV) é de aproximadamente 5-6% entre pacientes HBsAg-positivos que visitam as clínicas hepáticas de centros terciários.

Independentemente da prevalência de HDV em qualquer país, certamente há subdiagnóstico de infecção por HDV, uma vez que a maioria dos casos positivos para HBsΑg não é rastreada para HDV. Em particular na Grécia, a taxa de triagem anti-HDV de pacientes HBsAg-positivos atendidos em centros terciários de fígado não excede 50%, havendo grandes variações entre os diferentes centros.

Está bem estabelecido que a infecção crônica por HDV piora o prognóstico de pacientes HBsAg-positivos, aumentando o risco de progressão para cirrose e desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC). Portanto, pode haver consequências dramáticas se os pacientes com HDV não forem diagnosticados e, portanto, não forem tratados adequadamente. Até recentemente, o interferon-alfa peguilado (pegIFNa) era o único agente que poderia ser usado para o tratamento de pacientes com hepatite D crônica. Dado que pegIFNa tem contraindicações e perfil de segurança e tolerabilidade abaixo do ideal, nem todos os pacientes com hepatite D crônica podem ser tratados ou poderia permanecer em tratamento. Além disso, o pegIFNa não é eficaz em todos os pacientes que podem receber esse tratamento, enquanto uma grande proporção de pacientes apresentará recaídas após o término do tratamento com pegIFNa.

Em julho de 2020, a Agência Europeia de Medicamentos forneceu aprovação condicional para o uso de bulevirtida (BLV) em pacientes com hepatite D crônica. O BLV inibe a entrada do HBV e, consequentemente, do HDV nos hepatócitos, ligando-se e inativando o NTCP (polipeptídeo cotransportador de Na+-taurocolato ou cotransportador de sódio/ácido biliar), que é um transportador de hepatócitos de sais biliares que também serve como transportador de entrada de HBV/HDV ao interagir com HBsAg. Devido à ausência de opções de tratamento eficazes para hepatite D crônica, a aprovação do BLV foi baseada apenas em dados de estudos de fase ΙΙ, incluindo um número limitado de pacientes. Nos últimos dois anos, o BLV começou a ser usado em países limitados, incluindo a Grécia e, portanto, o relatório sistemático de dados da vida real sobre o BLV na hepatite D crônica é de grande importância.

Mirar:

O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e segurança do bulevirtida (BLV) em pacientes com hepatite D crônica tratados em centros hepáticos gregos.

Pacientes - Terapia:

Este estudo incluirá todos os pacientes adultos (>16 anos) com hepatite D crônica acompanhados em qualquer um dos centros participantes que iniciaram o BLV antes da aprovação do protocolo do estudo. Assim, a decisão de usar BLV não será afetada pela inclusão do paciente no estudo. Todos os pacientes serão tratados com injeções subcutâneas diárias de BLV de 2 mg, com ou sem uso concomitante de um análogo de nucleos(t)ídeo. Pacientes com uso concomitante de interferon-alfa peguilado podem ser incluídos.

Centros participantes:

Os seguintes centros foram convidados e concordaram em participar do estudo HERACLIS-BLV:

1. Departamento de Gastroenterologia, Faculdade de Medicina da Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, Hospital Geral de Atenas "Laiko";
2. 2º Departamento de Medicina Interna, Escola de Medicina da Universidade Nacional e Kapodistrian de Atenas, Hospital Geral de Atenas "Hippokration";
3. Serviço de Gastroenterologia, Hospital Geral de Atenas "Evangelismos";
4. 4º Departamento de Medicina Interna, Hospital Geral de Atenas "Evangelismos";
5. Departamento Universitário de Medicina Interna, Hospital Geral e Oncológico de Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Departamento de Gastroenterologia, Hospital Geral Anticancer-Oncológico "Agios Savvas" de Atenas;
7. Hospital Geral Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", Hospital Geral da Ática Ocidental Agia Varvara;
8. Departamento de Medicina Interna, 417 NIMTS (Hospital do Fundo de Capital do Exército);
9. Unidade de Gastroenterologia, Hospital Geral de Atenas "Alexandra";
10. Unidade de Fígado, Euroclinic SA, Atenas;
11. Departamento de Medicina e Laboratório de Pesquisa em Medicina Interna, Escola de Medicina da Universidade de Tessália, Hospital Universitário de Larissa;
12. 2º Departamento de Medicina Interna, Universidade Aristóteles de Thessaloniki, Hospital Geral de Thessaloniki "Hippokratio";
13. 4º Departamento de Medicina Interna, Universidade Aristóteles de Thessaloniki, Hospital Geral de Thessaloniki "Hippokratio";
14. 1º Departamento de Medicina Interna, Universidade Demócrito da Trácia, Alexandroupolis;
15. Departamento de Gastroenterologia, Hospital Universitário de Patras;
16. Departamento de Gastroenterologia, Hospital Universitário de Ioannina;
17. Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia, Hospital Universitário de Heraklion Creta;
18. 1º Departamento de Medicina Interna, Hospital Geral de Rodes, Grécia.

Aprovações:

O protocolo e o consentimento informado deste estudo não intervencional serão aprovados pelo Comitê de Ética de cada hospital participante. Todos os pacientes assinarão um termo de consentimento informado.

Pontos finais:

primário

• Declínio sérico de HDV RNA <2 log10 UI/ml e ALT normal na semana 48

Secundário

• Declínio sérico de HDV RNA <2 log10 UI/ml e ALT normal na semana 96
• RNA HDV sérico indetectável na semana 48
• RNA HDV sérico indetectável na semana 96

Inscrição e duração do estudo:

O período de inscrição está previsto para durar 6 meses; estima-se que aproximadamente 60-80 pacientes serão incluídos. O acompanhamento mínimo será de 24 meses após o início do BLV, mas os resultados não definitivos estarão disponíveis antes. As análises estatísticas finais e a preparação do manuscrito devem durar 6 meses. Assim, a duração total do estudo é estimada em 36 meses.

Métodos - Acompanhamento:

O monitoramento dos pacientes será baseado nos princípios da prática clínica padrão de acordo com as recomendações nacionais existentes para o tratamento de pacientes com hepatite D crônica. Assim, a inclusão dos pacientes neste estudo não afetará a prática clínica padrão para seu manejo A predefinida formulário de relato de caso (CRF) será usado para a coleta de dados dos pacientes antes do início do tratamento com BLV. Em seguida, dados clínico-laboratoriais padrão serão registrados aos 6, 12, 18 e 24 meses de terapia com BLV. Os dados dos pacientes em diferentes visitas serão registrados retrospectivamente ou prospectivamente, dependendo da duração do BLV na sua inclusão neste estudo.

Análise estatística:

Todos os dados serão registrados em um CRF especificamente projetado e inseridos em um formulário Excel especificamente projetado e, em seguida, no banco de dados SPSS para análises.