Hellenic Wieloośrodkowe, rzeczywiste badanie kliniczne dotyczące terapii bulewirtydem w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Tło:

Częstość występowania zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu D (HDV) jest bardzo zróżnicowana w różnych krajach, a nawet w różnych obszarach tego samego kraju. W ciągu ostatnich dziesięcioleci częstość występowania zakażenia wirusem HDV zmniejszała się w większości krajów rozwiniętych, równolegle ze zmniejszaniem się częstości występowania przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Jednak migracja z krajów o wysokim rozpowszechnieniu HDV do krajów o niskim rozpowszechnieniu HDV mogła zmienić obecną epidemiologię HDV w krajach rozwiniętych. W Grecji obecne rozpowszechnienie przeciwciał przeciwko HDV (anty-HDV) wynosi około 5-6% wśród pacjentów HBsAg-dodatnich, którzy odwiedzają kliniki chorób wątroby w ośrodkach trzeciego stopnia.

Niezależnie od rozpowszechnienia wirusa HDV w jakimkolwiek kraju, z pewnością istnieje niedostateczna diagnoza zakażenia wirusem HDV, ponieważ większość przypadków HBsΑg-dodatnich nie jest poddawana badaniom przesiewowym w kierunku HDV. W szczególności w Grecji odsetek badań przesiewowych anty-HDV pacjentów HBsAg-dodatnich obserwowanych w trzeciorzędowych ośrodkach wątrobowych nie przekracza 50%, przy dużych różnicach między różnymi ośrodkami.

Powszechnie wiadomo, że przewlekła infekcja HDV pogarsza rokowanie u pacjentów HBsAg-dodatnich, zwiększając ryzyko progresji do marskości wątroby i rozwoju raka wątrobowokomórkowego (HCC). Dlatego mogą wystąpić dramatyczne konsekwencje, jeśli pacjenci HDV nie zostaną zdiagnozowani, a tym samym nie będą odpowiednio leczeni. Do niedawna pegylowany interferon-alfa (pegIFNa) był jedynym lekiem, który mógł być stosowany w leczeniu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu D. Biorąc pod uwagę przeciwwskazania oraz suboptymalny profil bezpieczeństwa i tolerancji pegIFNa, nie wszyscy pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu D mogli być leczeni lub mógł pozostać na leczeniu. Ponadto pegIFNa nie jest skuteczny u wszystkich pacjentów, którzy mogą otrzymać takie leczenie, podczas gdy duża część pacjentów doświadcza nawrotów po zakończeniu leczenia pegIFNa.

W lipcu 2020 r. Europejska Agencja Leków wydała warunkową zgodę na stosowanie bulewirtydu (BLV) u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu D. BLV hamuje wnikanie HBV, a w konsekwencji HDV do hepatocytów poprzez wiązanie i inaktywację NTCP (polipeptyd kotransportujący Na+-taurocholan lub kotransporter sodu/kwasów żółciowych), który jest transporterem soli żółciowych hepatocytów służącym również jako transporter wejścia HBV/HDV poprzez interakcję z HBsAg. Ze względu na brak skutecznych opcji leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu D, zatwierdzenie BLV oparto jedynie na danych z badań fazy I, obejmujących ograniczoną liczbę pacjentów. W ciągu ostatnich dwóch lat BLV zaczęto stosować w niektórych krajach, w tym w Grecji, dlatego też systematyczny raport rzeczywistych danych dotyczących BLV w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu D ma ogromne znaczenie.

Cel:

Celem pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa bulewirtydu (BLV) u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu D leczonych w greckich ośrodkach hematologicznych.

Pacjenci - Terapia:

Badanie to obejmie wszystkich dorosłych (>16 lat) pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu D obserwowanych w dowolnym z uczestniczących ośrodków, u których rozpoczęto BLV przed zatwierdzeniem protokołu badania. W związku z tym na decyzję o zastosowaniu BLV nie wpłynie włączenie pacjenta do badania. Wszyscy pacjenci będą leczeni codziennymi wstrzyknięciami podskórnymi BLV w dawce 2 mg, z jednoczesnym stosowaniem analogu nukleozydu lub bez. Można włączyć pacjentów stosujących jednocześnie pegylowany interferon-alfa.

Ośrodki uczestniczące:

Następujące ośrodki zostały zaproszone i wyraziły zgodę na udział w badaniu HERACLIS-BLV:

1. Klinika Gastroenterologii, Szkoła Medyczna Narodowego i Kapodistrian University w Atenach, Szpital Ogólny w Atenach „Laiko”;
2. 2. Oddział Chorób Wewnętrznych, Szkoła Medyczna Narodowego i Kapodistrian University w Atenach, Szpital Ogólny w Atenach „Hippokration”;
3. Oddział Gastroenterologii Szpitala Ogólnego „Evangelismos” w Atenach;
4. 4. Oddział Chorób Wewnętrznych Szpitala Ogólnego w Atenach „Evangelismos”;
5. Uniwersytecki Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Ogólny i Onkologiczny Kifisia „Agioi Anargyroi”;
6. Oddział Gastroenterologii Ogólnego Szpitala Onkologicznego „Agios Savvas” w Atenach;
7. Szpital Ogólny Nikaia-Pireus „Agios Panteleimon”, Szpital Ogólny Zachodniej Attyki Agia Varvara;
8. Wydział Chorób Wewnętrznych, 417 NIMTS (szpital Army Equity Fund);
9. Oddział Gastroenterologii Szpitala Ogólnego „Alexandra” w Atenach;
10. Liver Unit, Euroclinic SA, Ateny;
11. Wydział Lekarski i Laboratorium Badawcze Chorób Wewnętrznych, Wydział Lekarski Uniwersytetu w Tesalii, Szpital Uniwersytecki w Larissa;
12. II Klinika Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Arystotelesa w Salonikach, Szpital Ogólny w Salonikach „Hippokratio”;
13. IV Oddział Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Arystotelesa w Salonikach, Szpital Ogólny w Salonikach „Hippokratio”;
14. 1. Katedra Chorób Wewnętrznych Trackiego Uniwersytetu Demokryta w Aleksandropolis;
15. Klinika Gastroenterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Patras;
16. Klinika Gastroenterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Janinie;
17. Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Heraklionie na Krecie;
18. 1 Oddział Chorób Wewnętrznych Szpitala Ogólnego w Rodos, Grecja.

Zatwierdzenia:

Protokół i świadoma zgoda na to badanie nieinterwencyjne zostaną zatwierdzone przez Komisję Etyczną każdego uczestniczącego szpitala. Wszyscy pacjenci podpiszą formularz świadomej zgody.

Punkty końcowe:

Podstawowy

• Spadek miana HDV RNA w surowicy <2 log10 j.m./ml i prawidłowa aktywność AlAT w 48. tygodniu

Wtórny

• Spadek miana HDV RNA w surowicy <2 log10 j.m./ml i prawidłowa aktywność AlAT w 96. tygodniu
• Niewykrywalny RNA HDV w surowicy w 48. tygodniu
• Niewykrywalny RNA HDV w surowicy w 96. tygodniu

Rekrutacja i czas trwania studiów:

Oczekuje się, że okres zapisów potrwa 6 miesięcy; szacuje się, że zapisanych zostanie około 60-80 pacjentów. Minimalny okres obserwacji będzie wynosił 24 miesiące od wystąpienia BLV, ale nieostateczne wyniki będą dostępne wcześniej. Przewiduje się, że końcowe analizy statystyczne i przygotowanie manuskryptu potrwają 6 miesięcy. Zatem całkowity czas trwania badania szacuje się na 36 miesięcy.

Metody - Kontynuacja:

Monitorowanie pacjentów będzie oparte na zasadach standardowej praktyki klinicznej zgodnie z istniejącymi krajowymi zaleceniami dotyczącymi leczenia pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu D. Zatem włączenie pacjentów do tego badania nie wpłynie na standardową praktykę kliniczną w zakresie ich leczenia. formularz opisu przypadku (CRF) zostanie wykorzystany do zebrania danych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia BLV. Następnie zostaną zarejestrowane standardowe dane kliniczno-laboratoryjne po 6, 12, 18 i 24 miesiącach terapii BLV. Dane pacjentów podczas różnych wizyt będą rejestrowane retrospektywnie lub prospektywnie, w zależności od czasu trwania BLV w momencie włączenia ich do tego badania.

Analiza statystyczna:

Wszystkie dane zostaną zapisane w specjalnie zaprojektowanym CRF i wprowadzone do specjalnie zaprojektowanego formularza Excel, a następnie do bazy danych SPSS w celu przeprowadzenia analiz.