Многоцентровое клиническое исследование HEllenic ReAl-life по терапии булевиртидом при хроническом гепатите D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Фон:

Распространенность инфекции вирусом гепатита D (HDV) сильно различается в разных странах и даже в разных районах одной страны. Сообщалось, что в последние десятилетия распространенность инфекции HDV в большинстве развитых стран снижается параллельно с уменьшением распространенности хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV). Однако миграция из стран с высокой распространенностью HDV в страны с низкой распространенностью HDV, возможно, изменила сегодняшнюю эпидемиологию HDV в развитых странах. В Греции текущая распространенность антител против HDV (анти-HDV) составляет примерно 5-6% среди HBsAg-позитивных пациентов, обращающихся в гепатологические клиники третичных центров.

Вне зависимости от распространенности ВГD в любой стране, безусловно, существует гиподиагностика инфекции ВГD, поскольку большинство HBsAg-позитивных случаев не проходят скрининг на ВГД. В частности, в Греции частота скрининга HBsAg-позитивных пациентов на анти-HDV, наблюдаемых в третичных центрах печени, не превышает 50%, что имеет большие различия между различными центрами.

Хорошо известно, что хроническая инфекция HDV ухудшает прогноз HBsAg-позитивных пациентов, повышая риск прогрессирования цирроза печени и развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Поэтому могут быть драматические последствия, если пациенты с HDV не диагностированы и, следовательно, не получают надлежащего лечения. До недавнего времени пегилированный интерферон-альфа (pegIFNa) был единственным препаратом, который можно было использовать для лечения пациентов с хроническим гепатитом D. Учитывая, что pegIFNa имеет противопоказания и субоптимальный профиль безопасности и переносимости, не все пациенты с хроническим гепатитом D могли лечиться или могли остаться на лечении. Кроме того, pegIFNa эффективен не у всех пациентов, которые могут получать такое лечение, тогда как у значительной части пациентов после окончания лечения pegIFNa возникают рецидивы.

В июле 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам дало условное разрешение на использование булевиртида (BLV) у пациентов с хроническим гепатитом D. BLV ингибирует проникновение HBV и, следовательно, HDV в гепатоциты путем связывания и инактивации NTCP (полипептид, котранспортирующий Na+-таурохолат). или котранспортер натрия/желчных кислот), который является переносчиком солей желчных кислот в гепатоцитах, а также служит переносчиком проникновения HBV/HDV, взаимодействуя с HBsAg. Из-за отсутствия эффективных вариантов лечения хронического гепатита D одобрение BLV было основано только на данных испытаний фазы ΙΙ, включавших ограниченное число пациентов. За последние два года BLV начали использовать в ограниченном количестве стран, включая Грецию, и поэтому систематический отчет о реальных данных о BLV при хроническом гепатите D имеет большое значение.

Цель:

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности булевиртида (BLV) у пациентов с хроническим гепатитом D, получающих лечение в греческих центрах лечения заболеваний печени.

Пациенты - Терапия:

В это исследование будут включены все взрослые (старше 16 лет) пациенты с хроническим гепатитом D, наблюдаемые в любом из участвующих центров, которые начали лечение BLV до утверждения протокола исследования. Таким образом, на решение об использовании BLV не повлияет включение пациента в исследование. Всем пациентам будут назначены ежедневные подкожные инъекции BLV по 2 мг с одновременным применением аналога нуклео(т)ида или без него. Могут быть включены пациенты с одновременным применением пегилированного интерферона-альфа.

Участвующие центры:

Следующие центры были приглашены и согласились участвовать в исследовании HERACLIS-BLV:

1. Кафедра гастроэнтерологии, Медицинская школа Афинского национального университета им. Каподистрии, Афинская больница общего профиля «Лайко»;
2. 2-й факультет внутренней медицины, Медицинская школа Афинского национального и Каподистрийского университета, Афинская больница общего профиля «Гиппократион»;
3. Отделение гастроэнтерологии, Афинская больница общего профиля "Евангелисмос";
4. 4-е отделение внутренней медицины, Афинская больница общего профиля «Евангелисмос»;
5. Университетская кафедра внутренних болезней, Общая и онкологическая больница Кифисии «Агии Анаргирой»;
6. Гастроэнтерологическое отделение общей противораковой и онкологической больницы "Агиос Саввас" в Афинах;
7. Многопрофильная больница Никея-Пирея «Агиос Пантелеимон», Многопрофильная больница Западной Аттики Агия Варвара;
8. Отделение внутренней медицины, 417 NIMTS (госпиталь армейского фонда акций);
9. Отделение гастроэнтерологии, Афинская больница общего профиля «Александра»;
10. Отделение печени, Euroclinic SA, Афины;
11. Кафедра медицины и исследовательская лаборатория внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Фессалии, Университетская клиника Ларисы;
12. 2-й факультет внутренней медицины, Университет Аристотеля в Салониках, Больница общего профиля в Салониках «Гиппократио»;
13. 4-й факультет внутренней медицины, Университет Аристотеля в Салониках, Больница общего профиля в Салониках «Гиппократио»;
14. 1-й факультет внутренней медицины Фракийского университета Демокрита, Александруполис;
15. Отделение гастроэнтерологии, Университетская клиника Патры;
16. Отделение гастроэнтерологии, Университетская клиника Янины;
17. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии, Университетская клиника Ираклиона, Крит;
18. 1-е отделение внутренней медицины, больница общего профиля Родоса, Греция.

Одобрения:

Протокол и информированное согласие на это неинтервенционное исследование будут одобрены Этическим комитетом каждой участвующей больницы. Все пациенты подписывают форму информированного согласия.

Конечные точки:

Начальный

• Снижение уровня РНК HDV в сыворотке <2 log10 МЕ/мл и нормальный уровень АЛТ на 48-й неделе.

Среднее

• Снижение РНК HDV в сыворотке крови <2 log10 МЕ/мл и нормальный уровень АЛТ на 96-й неделе
• Неопределяемая РНК HDV в сыворотке на 48-й неделе
• Неопределяемая РНК HDV в сыворотке на 96-й неделе

Зачисление и продолжительность обучения:

Ожидается, что период зачисления продлится 6 месяцев; предполагается, что будет зарегистрировано примерно 60-80 пациентов. Минимальное наблюдение будет через 24 месяца после начала BLV, но неокончательные результаты будут доступны раньше. Ожидается, что окончательный статистический анализ и подготовка рукописи продлятся 6 месяцев. Таким образом, общая продолжительность исследования оценивается в 36 месяцев.

Методы - Последующие действия:

Мониторинг пациентов будет основываться на принципах стандартной клинической практики в соответствии с существующими национальными рекомендациями по лечению больных хроническим гепатитом D. Таким образом, включение пациентов в данное исследование не повлияет на стандартную клиническую практику их ведения. Форма отчета о болезни (CRF) будет использоваться для сбора данных о пациентах до начала лечения BLV. Затем будут зарегистрированы стандартные клинико-лабораторные данные через 6, 12, 18 и 24 месяца терапии BLV. Данные пациентов на разных визитах будут регистрироваться ретроспективно или проспективно в зависимости от продолжительности BLV на момент их включения в это исследование.

Статистический анализ:

Все данные будут записаны в специально разработанную CRF и будут введены в специально разработанную форму Excel, а затем в базу данных SPSS для анализа.