HEllenic multicentrická klinická studie reálného života pro terapii bulevirtidem u chronické hepatitidy D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Pozadí:

Prevalence infekce virem hepatitidy D (HDV) se mezi různými zeměmi značně liší a dokonce i mezi různými oblastmi téže země. V posledních desetiletích se uvádí, že prevalence infekce HDV ve většině rozvinutých zemí klesá souběžně s klesající prevalencí chronické infekce virem hepatitidy B (HBV). Migrace ze zemí s vysokou prevalencí HDV do zemí s nízkou prevalencí HDV však mohla změnit dnešní epidemiologii HDV ve vyspělých zemích. V Řecku je současná prevalence protilátek proti HDV (anti-HDV) u HBsAg pozitivních pacientů, kteří navštěvují jaterní kliniky terciárních center, přibližně 5–6 %.

Bez ohledu na prevalenci HDV v kterékoli zemi je určitě poddiagnostikována infekce HDV, protože většina HBsΑg pozitivních případů není vyšetřována na HDV. Zejména v Řecku nepřesahuje míra anti-HDV screeningu HBsAg pozitivních pacientů pozorovaná v terciárních jaterních centrech 50 %, přičemž mezi různými centry jsou velké rozdíly.

Je dobře známo, že chronická infekce HDV zhoršuje prognózu HBsAg-pozitivních pacientů a zvyšuje riziko progrese do cirhózy a rozvoje hepatocelulárního karcinomu (HCC). Pokud nejsou pacienti s HDV diagnostikováni, a tudíž nejsou řádně léčeni, může to mít dramatické následky. Donedávna byl pegylovaný interferon-alfa (pegIFNa) jedinou látkou, kterou bylo možné použít k léčbě pacientů s chronickou hepatitidou D. Vzhledem k tomu, že pegIFNa má kontraindikace a suboptimální profil bezpečnosti a snášenlivosti, ne všechny pacienty s chronickou hepatitidou D bylo možné léčit resp. mohl zůstat na léčbě. Kromě toho není pegIFNa účinný u všech pacientů, kteří mohou takovou léčbu dostat, zatímco u velké části pacientů dojde po ukončení léčby pegIFNa k relapsům.

V červenci 2020 poskytla Evropská léková agentura podmíněné schválení pro použití bulevirtidu (BLV) u pacientů s chronickou hepatitidou D. BLV inhibuje vstup HBV a následně HDV do hepatocytů vazbou a inaktivací NTCP (Na+-taurocholát kotransportující polypeptid nebo kotransportér sodík/žlučová kyselina), což je transportér žlučových solí pro hepatocyty, který také slouží jako vstupní transportér HBV/HDV interakcí s HBsAg. Vzhledem k absenci účinných možností léčby chronické hepatitidy D bylo schválení BLV založeno pouze na údajích ze studií fáze ΙΙ zahrnujících omezený počet pacientů. Během posledních dvou let se BLV začala používat v omezených zemích včetně Řecka, a proto je velmi důležité systematické podávání skutečných údajů o BLV u chronické hepatitidy D.

Cíl:

Cílem této studie je posoudit účinnost a bezpečnost bulevirtidu (BLV) u pacientů s chronickou hepatitidou D léčených v řeckých jaterních centrech.

Pacienti – terapie:

Tato studie bude zahrnovat všechny dospělé (>16 let staré) pacienty s chronickou hepatitidou D sledované v kterémkoli ze zúčastněných center, kteří zahájili BLV před schválením protokolu studie. Rozhodnutí použít BLV tedy nebude ovlivněno zařazením pacienta do studie. Všichni pacienti budou léčeni denními BLV subkutánními injekcemi 2 mg, s nebo bez současného použití nukleo(t)idového analogu. Mohou být zahrnuti pacienti se současným užíváním pegylovaného interferonu-alfa.

Zúčastněná centra:

Následující centra byla pozvána a souhlasila s účastí ve studii HERACLIS-BLV:

1. Gastroenterologická klinika, Lékařská fakulta Národní a Kapodistriánské univerzity v Aténách, Všeobecná nemocnice v Aténách "Laiko";
2. 2. interní klinika, Lékařská fakulta Národní a Kapodistriánské univerzity v Aténách, Všeobecná nemocnice v Aténách „Hippokration“;
3. Gastroenterologické oddělení, Všeobecná nemocnice v Athénách "Evangelismos";
4. 4. interní klinika Všeobecné nemocnice v Athénách "Evangelismos";
5. Univerzitní interní klinika, Všeobecná a onkologická nemocnice Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Gastroenterologické oddělení, "Agios Savvas" Všeobecná protinádorová onkologická nemocnice v Aténách;
7. Všeobecná nemocnice Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", Všeobecná nemocnice v západní Attice Agia Varvara;
8. interní oddělení, 417 NIMTS (Nemocnice armádního akciového fondu);
9. Gastroenterologická jednotka, Všeobecná nemocnice v Aténách "Alexandra";
10. jaterní jednotka, Euroclinic SA, Atény;
11. Ústav medicíny a výzkumná laboratoř vnitřního lékařství, Lékařská fakulta Univerzity Thessaly, Univerzitní nemocnice v Larisse;
12. 2. interní klinika, Aristotelova univerzita v Soluni, Všeobecná nemocnice Thessaloniki "Hippokratio";
13. 4. interní klinika, Aristotelova univerzita v Soluni, General Hospital of Thessaloniki "Hippokratio";
14. 1. interní klinika, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis;
15. Gastroenterologická klinika Fakultní nemocnice Patras;
16. Gastroenterologická klinika, Fakultní nemocnice v Ioannině;
17. Gastroenterologická a hepatologická klinika, Fakultní nemocnice Heraklion Kréta;
18. 1. interní klinika, General Hospital of Rhodos, Řecko.

Schválení:

Protokol a informovaný souhlas této neintervenční studie schválí Etická komise každé zúčastněné nemocnice. Všichni pacienti podepíší informovaný souhlas.

Koncové body:

Hlavní

• Pokles HDV RNA v séru <2 log10 IU/ml a normální ALT ve 48. týdnu

Sekundární

• Pokles HDV RNA v séru <2 log10 IU/ml a normální ALT v 96. týdnu
• Nedetekovatelná sérová HDV RNA ve 48. týdnu
• Nedetekovatelná sérová HDV RNA v 96. týdnu

Zápis a délka studia:

Očekává se, že doba zápisu bude trvat 6 měsíců; odhaduje se, že bude zařazeno přibližně 60–80 pacientů. Minimální sledování bude 24 měsíců po nástupu BLV, ale nekonečné výsledky budou k dispozici dříve. Očekává se, že závěrečné statistické analýzy a příprava rukopisu potrvají 6 měsíců. Celková délka studia se tedy odhaduje na 36 měsíců.

Metody – pokračování:

Monitorování pacientů bude založeno na zásadách standardní klinické praxe podle stávajících národních doporučení pro léčbu pacientů s chronickou hepatitidou D. Zařazení pacientů do této studie tedy neovlivní standardní klinickou praxi jejich léčby A předdefinované Case report form (CRF) bude použit pro sběr dat pacientů před zahájením léčby BLV. Poté se zaznamenají standardní klinicko-laboratorní data po 6, 12, 18 a 24 měsících terapie BLV. Údaje pacientů při různých návštěvách budou zaznamenávány retrospektivně nebo prospektivně v závislosti na délce trvání BLV při jejich zařazení do této studie.

Statistická analýza:

Všechna data budou zaznamenána do speciálně navrženého CRF a budou vložena do speciálně navrženého Excel formuláře a následně SPSS databáze pro analýzy.