HEllenic Multicenter ReAl-life CLInical Study for Bulevirtide Therapy in Chronic Hepatitt D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Bakgrunn:

Forekomsten av infeksjon med hepatitt D-virus (HDV) varierer mye mellom forskjellige land og til og med mellom forskjellige områder i samme land. I løpet av de siste tiårene har forekomsten av HDV-infeksjon blitt rapportert å synke i de fleste utviklede land parallelt med den synkende forekomsten av kronisk infeksjon med hepatitt B-virus (HBV). Migrasjon fra land med høy HDV-prevalens til land med lav HDV-prevalens kan imidlertid ha endret HDV-epidemiologien i utviklede land i dag. I Hellas er den nåværende prevalensen av antistoffer mot HDV (anti-HDV) omtrent 5-6 % blant HBsAg-positive pasienter som besøker leverklinikkene til tertiære sentre.

Uavhengig av HDV-prevalens i alle land, er det absolutt underdiagnostisering av HDV-infeksjon, siden flertallet av HBsΑg-positive tilfeller ikke screenes for HDV. Spesielt i Hellas overstiger ikke frekvensen av anti-HDV-screening av HBsAg-positive pasienter ved tertiære leversentre 50 %, med store variasjoner mellom ulike sentre.

Det er godt etablert at kronisk HDV-infeksjon forverrer prognosen til HBsAg-positive pasienter, noe som øker risikoen for progresjon til skrumplever og utvikling av hepatocellulært karsinom (HCC). Derfor kan det få dramatiske konsekvenser hvis HDV-pasienter ikke blir diagnostisert og dermed ikke behandles riktig. Inntil nylig var pegylert interferon-alfa (pegIFNa) det eneste middelet som kunne brukes til behandling av pasienter med kronisk hepatitt D. Gitt at pegIFNa har kontraindikasjoner og suboptimal sikkerhets- og tolerabilitetsprofil, kunne ikke alle kroniske hepatitt D-pasienter behandles eller kunne forbli på behandling. I tillegg er ikke pegIFNa effektivt hos alle pasienter som kan få slik behandling, mens en stor andel av pasientene vil oppleve tilbakefall etter avsluttet pegIFNa-behandling.

I juli 2020 ga European Medicines Agency betinget godkjenning for bruk av bulevirtid (BLV) hos pasienter med kronisk hepatitt D. BLV hemmer inntreden av HBV og følgelig HDV i hepatocyttene ved å binde til og inaktivere NTCP (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide) eller natrium/gallesyre-kotransporter), som er en gallesalt-hepatocytttransportør som også fungerer som HBV/HDV-inngangstransportør ved å interagere med HBsAg. På grunn av fraværet av effektive behandlingsalternativer for kronisk hepatitt D, var godkjenningen av BLV kun basert på data fra fase ΙΙ-studier inkludert et begrenset antall pasienter. I løpet av de siste to årene har BLV begynt å bli brukt i begrensede land, inkludert Hellas, og derfor er den systematiske rapporten av virkelige data om BLV ved kronisk hepatitt D av stor betydning.

Mål:

Målet med denne studien er å vurdere effektiviteten og sikkerheten til bulevirtid (BLV) hos kroniske hepatitt D-pasienter behandlet i greske leversentre.

Pasienter - Terapi:

Denne studien vil inkludere alle voksne (>16 år gamle) pasienter med kronisk hepatitt D fulgt ved et hvilket som helst av de deltakende sentrene som startet BLV før godkjenning av studieprotokollen. Beslutningen om å bruke BLV vil således ikke bli påvirket av pasientopptaket i studien. Alle pasienter vil bli behandlet med daglige BLV subkutane injeksjoner på 2 mg, med eller uten samtidig bruk av en nucleos(t)ide-analog. Pasienter med samtidig bruk av pegylert interferon-alfa kan inkluderes.

Deltakende sentre:

Følgende sentre har blitt invitert og samtykket til å delta i HERACLIS-BLV-studien:

1. Avdeling for gastroenterologi, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Athens "Laiko";
2. 2. avdeling for indremedisin, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Athens "Hippokration";
3. Gastroenterologisk avdeling, General Hospital of Athens "Evangelismos";
4. 4. avdeling for indremedisin, General Hospital of Athens "Evangelismos";
5. Universitetsavdelingen for indremedisin, General and Oncology Hospital of Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Gastroenterologisk avdeling, "Agios Savvas" General Anticancer-Oncology Hospital i Athen;
7. General Hospital Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", General Hospital of Western Attica Agia Varvara;
8. Internmedisinsk avdeling, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital);
9. Gastroenterologisk enhet, General Hospital of Athens "Alexandra";
10. Leverenhet, Euroclinic SA, Athen;
11. Institutt for medisin, og forskningslaboratorium for indremedisin, School of Medicine ved University of Thessaly, University Hospital of Larissa;
12. 2. avdeling for indremedisin, Aristoteles-universitetet i Thessaloniki, General Hospital of Thessaloniki "Hippokratio";
13. 4. avdeling for indremedisin, Aristoteles-universitetet i Thessaloniki, General Hospital of Thessaloniki "Hippokratio";
14. 1. avdeling for indremedisin, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis;
15. Avdeling for gastroenterologi, Universitetssykehuset i Patras;
16. Avdeling for gastroenterologi, Universitetssykehuset i Ioannina;
17. Avdeling for gastroenterologi og hepatologi, universitetssykehuset i Heraklion Kreta;
18. 1. avdeling for indremedisin, General Hospital of Rhodos, Hellas.

Godkjenninger:

Protokollen og det informerte samtykket til denne ikke-intervensjonelle studien vil bli godkjent av den etiske komiteen ved hvert deltakende sykehus. Alle pasienter vil signere et informert samtykkeskjema.

Endepunkter:

Hoved

• Serum HDV RNA reduksjon <2 log10 IE/ml og normal ALAT ved uke 48

Sekundær

• Serum HDV RNA-nedgang <2 log10 IE/ml og normal ALAT ved uke 96
• Upåviselig serum HDV RNA ved uke 48
• Upåviselig serum HDV RNA ved uke 96

Påmelding og studietid:

Påmeldingsperioden forventes å vare 6 måneder; det anslås at ca. 60-80 pasienter vil bli registrert. Minimum oppfølging vil være 24 måneder etter utbruddet av BLV, men ikke-endelige resultater vil være tilgjengelig tidligere. Endelige statistiske analyser og manuskriptutarbeidelse forventes å vare i 6 måneder. Dermed er den totale studievarigheten beregnet til 36 måneder.

Metoder - Oppfølging:

Pasientovervåking vil være basert på prinsippene for standard klinisk praksis i henhold til eksisterende nasjonale anbefalinger for behandling av pasienter med kronisk hepatitt D. Dermed vil ikke pasientenes innmelding til denne studien påvirke standard klinisk praksis for deres behandling A forhåndsdefinert case report form (CRF) vil bli brukt for innsamling av pasientdata før oppstart av BLV-behandling. Deretter vil standard klinikk-laboratoriedata bli registrert etter 6, 12, 18 og 24 måneders BLV-behandling. Pasientenes data ved forskjellige besøk vil bli registrert retrospektivt eller prospektivt avhengig av varigheten av BLV ved inkludering i denne studien.

Statistisk analyse:

Alle data vil bli registrert i en spesifikt utformet CRF og vil bli lagt inn i et spesifikt utformet Excel-skjema og deretter SPSS-database for analyser.