Estudio clínico multicéntrico HEllenic Real-life para la terapia con bulevirtida en la hepatitis D crónica: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Fondo:

La prevalencia de la infección por el virus de la hepatitis D (VHD) varía ampliamente entre diferentes países e incluso entre diferentes áreas de un mismo país. Durante las últimas décadas, se informó que la prevalencia de la infección por HDV estaba disminuyendo en la mayoría de los países desarrollados en paralelo con la disminución de la prevalencia de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB). Sin embargo, la migración de países con alta prevalencia de HDV a países con baja prevalencia de HDV puede haber cambiado la epidemiología de HDV en los países desarrollados en la actualidad. En Grecia, la prevalencia actual de anticuerpos contra HDV (anti-HDV) es de aproximadamente 5-6% entre pacientes HBsAg positivos que visitan las clínicas hepáticas de centros terciarios.

Independientemente de la prevalencia de HDV en cualquier país, ciertamente existe un subdiagnóstico de infección por HDV, ya que la mayoría de los casos positivos para HBsΑg no se someten a pruebas de detección de HDV. En particular, en Grecia, la tasa de cribado anti-HDV de pacientes positivos para HBsAg atendidos en centros hepáticos terciarios no supera el 50 %, con grandes variaciones entre los diferentes centros.

Está bien establecido que la infección crónica por HDV empeora el pronóstico de los pacientes positivos para HBsAg aumentando el riesgo de progresión a cirrosis y desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC). Por lo tanto, puede haber consecuencias dramáticas si los pacientes con HDV no son diagnosticados y, por lo tanto, no son tratados adecuadamente. Hasta hace poco, el interferón-alfa pegilado (pegIFNa) era el único agente que podía usarse para el tratamiento de pacientes con hepatitis D crónica. Dado que pegIFNa tiene contraindicaciones y un perfil de seguridad y tolerabilidad subóptimo, no todos los pacientes con hepatitis D crónica pueden ser tratados o podría permanecer en tratamiento. Además, pegIFNa no es eficaz en todos los pacientes que pueden recibir dicho tratamiento, mientras que una gran proporción de pacientes experimentará recaídas después de finalizar el tratamiento con pegIFNa.

En julio de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó condicionalmente el uso de bulevirtida (BLV) en pacientes con hepatitis D crónica. El BLV inhibe la entrada del VHB y, en consecuencia, del VHD en los hepatocitos al unirse e inactivar el NTCP (polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato o cotransportador de sodio/ácido biliar), que es un transportador de hepatocitos de sales biliares que también actúa como transportador de entrada de HBV/HDV al interactuar con HBsAg. Debido a la ausencia de opciones de tratamiento eficaces para la hepatitis D crónica, la aprobación de BLV se basó únicamente en los datos de los ensayos de fase ΙΙ que incluyeron un número limitado de pacientes. En los últimos dos años, BLV ha comenzado a usarse en países limitados, incluida Grecia, por lo que el informe sistemático de datos de la vida real sobre BLV en hepatitis D crónica es de gran importancia.

Apuntar:

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de la bulevirtida (BLV) en pacientes con hepatitis D crónica tratados en centros hepáticos griegos.

Pacientes - Terapia:

Este estudio incluirá a todos los pacientes adultos (>16 años) con hepatitis D crónica seguidos en cualquiera de los centros participantes que iniciaron BLV antes de la aprobación del protocolo del estudio. Por lo tanto, la decisión de usar BLV no se verá afectada por la inscripción del paciente en el estudio. Todos los pacientes serán tratados con inyecciones subcutáneas diarias de BLV de 2 mg, con o sin el uso concomitante de un análogo de nucleósido. Pueden incluirse pacientes con uso concomitante de interferón-alfa pegilado.

Centros participantes:

Los siguientes centros han sido invitados y aceptados para participar en el estudio HERACLIS-BLV:

1. Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, Hospital General de Atenas "Laiko";
2. 2º Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, Hospital General de Atenas "Hipócrata";
3. Departamento de Gastroenterología, Hospital General de Atenas "Evangelismos";
4. 4º Departamento de Medicina Interna, Hospital General de Atenas "Evangelismos";
5. Departamento Universitario de Medicina Interna, Hospital General y Oncológico de Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Departamento de Gastroenterología, Hospital General Anticanceroso-Oncológico "Agios Savvas" de Atenas;
7. Hospital General Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", Hospital General de Ática Occidental Agia Varvara;
8. Departamento de Medicina Interna, 417 NIMTS (Hospital del Fondo de Equidad del Ejército);
9. Unidad de Gastroenterología, Hospital General de Atenas "Alexandra";
10. Unidad de Hígado, Euroclinic SA, Atenas;
11. Departamento de Medicina y Laboratorio de Investigación de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Tesalia, Hospital Universitario de Larissa;
12. 2º Departamento de Medicina Interna, Universidad Aristóteles de Tesalónica, Hospital General de Tesalónica "Hippokratio";
13. Cuarto Departamento de Medicina Interna, Universidad Aristóteles de Tesalónica, Hospital General de Tesalónica "Hippokratio";
14. 1er Departamento de Medicina Interna, Universidad Demócrito de Tracia, Alexandroupolis;
15. Departamento de Gastroenterología, Hospital Universitario de Patras;
16. Departamento de Gastroenterología, Hospital Universitario de Ioannina;
17. Departamento de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario de Heraklion Creta;
18. 1er Departamento de Medicina Interna, Hospital General de Rodas, Grecia.

Aprobaciones:

El protocolo y el consentimiento informado de este estudio no intervencionista serán aprobados por el Comité Ético de cada hospital participante. Todos los pacientes firmarán un formulario de consentimiento informado.

Puntos finales:

Primario

• Disminución del ARN del HDV en suero <2 log10 UI/ml y ALT normal en la semana 48

Secundario

• Disminución sérica del ARN del VHD <2 log10 UI/ml y ALT normal en la semana 96
• ARN del HDV en suero indetectable en la semana 48
• ARN del HDV en suero indetectable en la semana 96

Inscripción y duración del estudio:

Se espera que el período de inscripción dure 6 meses; se estima que se inscribirán aproximadamente 60-80 pacientes. El seguimiento mínimo será de 24 meses después del inicio de BLV, pero los resultados no definitivos estarán disponibles antes. Se espera que los análisis estadísticos finales y la preparación del manuscrito duren 6 meses. Por lo tanto, la duración total del estudio se estima en 36 meses.

Métodos - Seguimiento:

El seguimiento de los pacientes se basará en los principios de la práctica clínica estándar de acuerdo con las recomendaciones nacionales existentes para el tratamiento de pacientes con hepatitis D crónica. Por lo tanto, la inscripción de los pacientes en este estudio no afectará la práctica clínica estándar para su manejo A predefinido Se utilizará el formulario de informe de casos (CRF) para recopilar los datos de los pacientes antes del inicio del tratamiento con BLV. Luego, se registrarán los datos estándar de la clínica y el laboratorio a los 6, 12, 18 y 24 meses de terapia con BLV. Los datos de los pacientes en las diferentes visitas se registrarán de forma retrospectiva o prospectiva en función de la duración de la BLV en el momento de su inclusión en este estudio.

Análisis estadístico:

Todos los datos se registrarán en un CRF diseñado específicamente y se ingresarán en un formulario de Excel diseñado específicamente y luego en la base de datos SPSS para su análisis.