HEllenic Multicenter KLInisk studie i verkligheten för Bulevirtide-terapi vid kronisk hepatit D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Bakgrund:

Prevalensen av infektion med hepatit D-virus (HDV) varierar kraftigt mellan olika länder och även mellan olika områden i samma land. Under de senaste decennierna rapporterades prevalensen av HDV-infektion ha minskat i de flesta utvecklade länder parallellt med den minskande prevalensen av kronisk infektion med hepatit B-virus (HBV). Emellertid kan migration från länder med hög HDV-prevalens till länder med låg HDV-prevalens ha förändrat HDV-epidemiologin i utvecklade länder idag. I Grekland är den nuvarande prevalensen av antikroppar mot HDV (anti-HDV) cirka 5-6 % bland HBsAg-positiva patienter som besöker leverkliniker på tertiära centra.

Oavsett HDV-prevalens i något land finns det säkerligen underdiagnostik av HDV-infektion, eftersom majoriteten av HBsΑg-positiva fall inte screenas för HDV. Särskilt i Grekland överstiger inte frekvensen av anti-HDV-screening av HBsAg-positiva patienter som ses vid tertiära levercentra 50 % med stora variationer mellan olika centra.

Det är väl etablerat att kronisk HDV-infektion försämrar prognosen för HBsAg-positiva patienter vilket ökar risken för progression till cirros och utveckling av hepatocellulärt karcinom (HCC). Därför kan det få dramatiska konsekvenser om HDV-patienter inte diagnostiseras och därmed inte hanteras korrekt. Tills nyligen var pegylerat interferon-alfa (pegIFNa) det enda medlet som kunde användas för behandling av patienter med kronisk hepatit D. Med tanke på att pegIFNa har kontraindikationer och suboptimal säkerhets- och tolerabilitetsprofil, kunde inte alla patienter med kronisk hepatit D behandlas eller kan vara kvar på behandling. Dessutom är pegIFNa inte effektivt hos alla patienter som kan få sådan behandling, medan en stor del av patienterna kommer att uppleva återfall efter avslutad pegIFNa-behandling.

I juli 2020 tillhandahöll Europeiska läkemedelsmyndigheten villkorligt godkännande för användning av bulevirtid (BLV) hos patienter med kronisk hepatit D. BLV hämmar inträdet av HBV och följaktligen HDV i hepatocyterna genom att binda till och inaktivera NTCP (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide) eller natrium/gallsyra-samtransportör), som är en gallsalt-hepatocyttransportör som också fungerar som HBV/HDV-ingångstransportör genom att interagera med HBsAg. På grund av avsaknaden av effektiva behandlingsalternativ för kronisk hepatit D, baserades godkännandet av BLV endast på data från fas ΙΙ-prövningar inklusive ett begränsat antal patienter. Under de senaste två åren har BLV börjat användas i begränsade länder inklusive Grekland och därför är den systematiska rapporten av verkliga data om BLV vid kronisk hepatit D av stor betydelse.

Syfte:

Syftet med denna studie är att bedöma effektiviteten och säkerheten av bulevirtid (BLV) hos patienter med kronisk hepatit D som behandlas i grekiska levercentra.

Patienter - Terapi:

Denna studie kommer att inkludera alla vuxna (>16 år gamla) patienter med kronisk hepatit D som följs vid något av de deltagande centra som startade BLV innan studieprotokollet godkändes. Beslutet att använda BLV kommer alltså inte att påverkas av patientregistreringen i studien. Alla patienter kommer att behandlas med dagliga BLV subkutana injektioner på 2 mg, med eller utan samtidig användning av en nukleos(t)ide-analog. Patienter med samtidig användning av pegylerat interferon-alfa kan inkluderas.

Deltagande centra:

Följande centra har bjudits in och gått med på att delta i HERACLIS-BLV-studien:

1. Institutionen för gastroenterologi, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Athens "Laiko";
2. 2:a institutionen för internmedicin, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Athens "Hippokration";
3. Gastroenterologiska avdelningen, General Hospital i Aten "Evangelismos";
4. 4:e avdelningen för internmedicin, Atens allmänna sjukhus "Evangelismos";
5. Universitetsavdelningen för internmedicin, General and Oncology Hospital of Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Gastroenterologiska avdelningen, "Agios Savvas" General Anticancer-Oncology Hospital i Aten;
7. General Hospital Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", General Hospital of Western Attica Agia Varvara;
8. Internmedicinska avdelningen, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital);
9. Gastroenterologiska enheten, General Hospital i Aten "Alexandra";
10. Leverenhet, Euroclinic SA, Aten;
11. Institutionen för medicin och forskningslaboratoriet för internmedicin, School of Medicine vid University of Thessaly, University Hospital of Larissa;
12. 2:a institutionen för internmedicin, Aristoteles universitet i Thessaloniki, Thessalonikis allmänna sjukhus "Hippokratio";
13. 4:e institutionen för internmedicin, Aristoteles universitet i Thessaloniki, Thessalonikis allmänna sjukhus "Hippokratio";
14. 1st Institutionen för internmedicin, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis;
15. Institutionen för gastroenterologi, Universitetssjukhuset i Patras;
16. Institutionen för gastroenterologi, universitetssjukhuset i Ioannina;
17. Institutionen för gastroenterologi och hepatologi, universitetssjukhuset i Heraklion Kreta;
18. Första avdelningen för internmedicin, Rhodos allmänna sjukhus, Grekland.

Godkännanden:

Protokollet och det informerade samtycket för denna icke-interventionsstudie kommer att godkännas av den etiska kommittén på varje deltagande sjukhus. Alla patienter kommer att underteckna ett informerat samtycke.

Slutpunkter:

Primär

• Serum HDV RNA-minskning <2 log10 IE/ml och normal ALAT vid vecka 48

Sekundär

• Serum HDV RNA-minskning <2 log10 IE/ml och normal ALAT vid vecka 96
• Odetekterbart serum HDV RNA vid vecka 48
• Odetekterbart serum HDV RNA vid vecka 96

Registrering och studietid:

Registreringsperioden förväntas vara 6 månader; det beräknas att cirka 60-80 patienter kommer att skrivas in. Minsta uppföljning kommer att vara 24 månader efter början av BLV, men icke-slutgiltiga resultat kommer att finnas tillgängliga tidigare. Slutliga statistiska analyser och manuskriptberedning förväntas ta 6 månader. Den totala studietiden beräknas således vara 36 månader.

Metoder - Uppföljning:

Patientövervakning kommer att baseras på principerna för standard klinisk praxis i enlighet med befintliga nationella rekommendationer för behandling av patienter med kronisk hepatit D. Patienternas inskrivning i denna studie kommer således inte att påverka den standardiserade kliniska praxis för deras hantering A fördefinierad Fallrapportformulär (CRF) kommer att användas för insamling av patientdata innan BLV-behandling påbörjas. Sedan kommer standarddata från klinik och laboratorier att registreras vid 6, 12, 18 och 24 månaders BLV-behandling. Patienternas data vid olika besök kommer att registreras retrospektivt eller prospektivt beroende på varaktigheten av BLV vid deras inkludering i denna studie.

Statistisk analys:

All data kommer att registreras i en särskilt utformad CRF och kommer att föras in i ett särskilt utformat Excel-formulär och sedan SPSS-databas för analyser.