HEllenic Multicenter Real-life Klinische studie voor Bulevirtide-therapie bij chronische hepatitis D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Achtergrond:

De prevalentie van infectie met het hepatitis D-virus (HDV) varieert sterk tussen verschillende landen en zelfs tussen verschillende gebieden van hetzelfde land. In de afgelopen decennia is de prevalentie van HDV-infectie in de meeste ontwikkelde landen naar verluidt afgenomen, parallel met de afnemende prevalentie van chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV). Migratie van landen met een hoge HDV-prevalentie naar landen met een lage HDV-prevalentie kan echter de HDV-epidemiologie in de ontwikkelde landen van vandaag hebben veranderd. In Griekenland is de huidige prevalentie van antilichamen tegen HDV (anti-HDV) ongeveer 5-6% onder HBsAg-positieve patiënten die de leverklinieken van tertiaire centra bezoeken.

Ongeacht de prevalentie van HDV in welk land dan ook, is er zeker een onderdiagnose van een HDV-infectie, aangezien de meerderheid van de HBsΑg-positieve gevallen niet wordt gescreend op HDV. Met name in Griekenland is het percentage anti-HDV-screening van HBsAg-positieve patiënten die in tertiaire levercentra worden gezien niet hoger dan 50%, met grote verschillen tussen de verschillende centra.

Het is algemeen bekend dat chronische HDV-infectie de prognose van HBsAg-positieve patiënten verslechtert, waardoor het risico op progressie naar cirrose en ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom (HCC) toeneemt. Daarom kunnen er dramatische gevolgen zijn als HDV-patiënten niet worden gediagnosticeerd en dus niet goed worden behandeld. Tot voor kort was gepegyleerd interferon-alfa (pegIFNa) het enige middel dat kon worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis D. Aangezien pegIFNa contra-indicaties en een suboptimaal veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel heeft, konden niet alle chronische hepatitis D-patiënten worden behandeld of behandeling kon blijven. Bovendien is pegIFNa niet bij alle patiënten werkzaam die een dergelijke behandeling kunnen krijgen, terwijl een groot deel van de patiënten na beëindiging van de pegIFNa-behandeling een terugval zal ervaren.

In juli 2020 heeft het Europees Geneesmiddelenbureau voorwaardelijke goedkeuring verleend voor het gebruik van bulevirtide (BLV) bij patiënten met chronische hepatitis D. BLV remt de opname van HBV en bijgevolg HDV in de hepatocyten door zich te binden aan NTCP (Na+-taurocholaat cotransporting polypeptide) en deze te inactiveren. of natrium/galzuur-cotransporter), een galzout-hepatocyttransporter die ook dient als HBV/HDV-ingangstransporter door interactie met HBsAg. Vanwege het ontbreken van effectieve behandelingsopties voor chronische hepatitis D, was de goedkeuring van BLV alleen gebaseerd op gegevens van fase ΙΙ-onderzoeken met een beperkt aantal patiënten. In de afgelopen twee jaar is BLV in gebruik genomen in een beperkt aantal landen, waaronder Griekenland, en daarom is de systematische rapportage van praktijkgegevens over BLV bij chronische hepatitis D van groot belang.

Doel:

Het doel van deze studie is het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van bulevirtide (BLV) bij patiënten met chronische hepatitis D die in Griekse levercentra worden behandeld.

Patiënten - Therapie:

Deze studie omvat alle volwassen (> 16 jaar oude) patiënten met chronische hepatitis D die gevolgd worden in een van de deelnemende centra die met BLV zijn begonnen vóór de goedkeuring van het studieprotocol. De beslissing om BLV te gebruiken wordt dus niet beïnvloed door de inschrijving van de patiënt in het onderzoek. Alle patiënten zullen worden behandeld met dagelijkse BLV subcutane injecties van 2 mg, met of zonder gelijktijdig gebruik van een nucleos(t)ide analoog. Patiënten die gelijktijdig gepegyleerd interferon-alfa gebruiken, kunnen worden opgenomen.

Deelnemende centra:

De volgende centra zijn uitgenodigd en hebben ingestemd om deel te nemen aan de HERACLIS-BLV-studie:

1. Afdeling Gastro-enterologie, Medische School van de Nationale & Kapodistrian Universiteit van Athene, Algemeen Ziekenhuis van Athene "Laiko";
2. 2e Afdeling Interne Geneeskunde, Medische School van de Nationale & Kapodistrian Universiteit van Athene, Algemeen Ziekenhuis van Athene "Hippokration";
3. Afdeling gastro-enterologie, Algemeen Ziekenhuis van Athene "Evangelismos";
4. 4e Afdeling Interne Geneeskunde, Algemeen Ziekenhuis van Athene "Evangelismos";
5. Universitair Departement Interne Geneeskunde, Algemeen en Oncologisch Ziekenhuis van Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Gastroenterologie Afdeling, "Agios Savvas" Algemeen Antikanker-Oncologisch Ziekenhuis van Athene;
7. Algemeen Ziekenhuis Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", Algemeen Ziekenhuis van West-Attica Agia Varvara;
8. Afdeling Interne Geneeskunde, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital);
9. Afdeling gastro-enterologie, Algemeen Ziekenhuis van Athene "Alexandra";
10. Levereenheid, Euroclinic SA, Athene;
11. Afdeling Geneeskunde en Onderzoekslaboratorium voor Interne Geneeskunde, School of Medicine van de Universiteit van Thessalië, Universitair Ziekenhuis van Larissa;
12. 2e Afdeling Interne Geneeskunde, Aristoteles Universiteit van Thessaloniki, Algemeen Ziekenhuis van Thessaloniki "Hippokratio";
13. 4e Afdeling Interne Geneeskunde, Aristoteles Universiteit van Thessaloniki, Algemeen Ziekenhuis van Thessaloniki "Hippokratio";
14. 1e Afdeling Interne Geneeskunde, Democritus Universiteit van Thracië, Alexandroupolis;
15. Afdeling Gastro-enterologie, Universitair Ziekenhuis van Patras;
16. Afdeling Gastro-enterologie, Universitair Ziekenhuis van Ioannina;
17. Afdeling Gastro-enterologie & Hepatologie, Universitair Ziekenhuis van Heraklion, Kreta;
18. 1e Afdeling Interne Geneeskunde, Algemeen Ziekenhuis van Rhodos, Griekenland.

Goedkeuringen:

Het protocol en de geïnformeerde toestemming van deze niet-interventionele studie zullen worden goedgekeurd door de ethische commissie van elk deelnemend ziekenhuis. Alle patiënten ondertekenen een toestemmingsformulier.

Eindpunten:

Primair

• Serum HDV RNA afname <2 log10 IE/ml en normaal ALAT in week 48

Ondergeschikt

• Daling serum HDV RNA <2 log10 IE/ml en normaal ALAT in week 96
• Ondetecteerbaar serum HDV RNA in week 48
• Ondetecteerbaar serum HDV RNA in week 96

Inschrijving en studieduur:

De inschrijvingsperiode duurt naar verwachting 6 maanden; naar schatting zullen ongeveer 60-80 patiënten worden ingeschreven. De minimale follow-up is 24 maanden na het begin van BLV, maar niet-definitieve resultaten zullen eerder beschikbaar zijn. De definitieve statistische analyses en de voorbereiding van het manuscript zullen naar verwachting 6 maanden duren. De totale duur van de studie wordt dus geschat op 36 maanden.

Methoden - Vervolg:

Het monitoren van patiënten zal gebaseerd zijn op de principes van de standaard klinische praktijk volgens de bestaande nationale aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis D. De deelname van de patiënten aan dit onderzoek zal dus geen invloed hebben op de standaard klinische praktijk voor hun behandeling. Case Report Form (CRF) zal worden gebruikt voor het verzamelen van patiëntgegevens vóór aanvang van de BLV-behandeling. Vervolgens worden standaard klinische laboratoriumgegevens geregistreerd na 6, 12, 18 en 24 maanden BLV-therapie. De gegevens van de patiënten bij verschillende bezoeken zullen retrospectief of prospectief worden geregistreerd, afhankelijk van de duur van BLV bij opname in dit onderzoek.

Statistische analyse:

Alle gegevens worden vastgelegd in een speciaal ontworpen CRF en worden ingevoerd in een speciaal ontworpen Excel-formulier en vervolgens in de SPSS-database voor analyses.