Hellenic Multicenter tosielämän kliininen tutkimus bulevirtidihoidosta kroonisessa hepatiitti D:ssä: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Tausta:

Hepatiitti D -virustartunnan (HDV) esiintyvyys vaihtelee suuresti eri maiden välillä ja jopa saman maan eri alueilla. Viime vuosikymmeninä HDV-infektion esiintyvyyden on raportoitu vähentyneen useimmissa kehittyneissä maissa samanaikaisesti kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttaman infektion esiintyvyyden vähenemisen kanssa. Muuttoliike maista, joissa HDV:n esiintyvyys on korkea, maihin, joissa HDV:n esiintyvyys on alhainen, on kuitenkin saattanut muuttaa HDV-epidemiologiaa kehittyneissä maissa nykyään. Kreikassa HDV-vasta-aineiden (anti-HDV) nykyinen esiintyvyys on noin 5–6 % HBsAg-positiivisista potilaista, jotka vierailevat korkea-asteen keskusten maksaklinikoilla.

Riippumatta HDV:n esiintyvyydestä missä tahansa maassa, HDV-infektio on varmasti alidiagnosoitu, koska suurinta osaa HBsΑg-positiivisista tapauksista ei seulota HDV:n varalta. Erityisesti Kreikassa kolmannen asteen maksakeskuksissa havaittujen HBsAg-positiivisten potilaiden anti-HDV-seulontaprosentti ei ylitä 50 prosenttia, ja eri keskuksissa on suuria eroja.

On tunnettua, että krooninen HDV-infektio huonontaa HBsAg-positiivisten potilaiden ennustetta, mikä lisää riskiä etenemisestä kirroosiksi ja hepatosellulaarisen karsinooman (HCC) kehittymiseen. Tästä syystä sillä voi olla dramaattisia seurauksia, jos HDV-potilaita ei diagnosoida eikä heitä siten hoideta asianmukaisesti. Viime aikoihin asti pegyloitu interferoni-alfa (pegIFNa) oli ainoa aine, jota voitiin käyttää kroonista hepatiitti D:tä sairastavien potilaiden hoitoon. Koska pegIFNa:lla on vasta-aiheita ja turvallisuus- ja siedettävyysprofiili ei ole optimaalinen, kaikkia kroonista hepatiitti D -potilaita ei voitu hoitaa tai hoitaa. voi jäädä hoitoon. Lisäksi pegIFNa ei ole tehokas kaikilla potilailla, jotka voivat saada tällaista hoitoa, kun taas suuri osa potilaista kokee pahenemisen pegIFNa-hoidon päätyttyä.

Heinäkuussa 2020 Euroopan lääkevirasto myönsi ehdollisen luvan bulevirtidin (BLV) käytölle potilailla, joilla on krooninen hepatiitti D. BLV estää HBV:n ja siten HDV:n pääsyn maksasoluihin sitoutumalla ja inaktivoimalla NTCP:tä (Na+-taurokolaattia mukana kuljettava polypeptidi) tai natrium/sappihapon yhteiskuljettaja), joka on sappisuolan hepatosyyttien kuljettaja, joka toimii myös HBV/HDV-sisäänpääsyn kuljettajana vuorovaikutuksessa HBsAg:n kanssa. Koska krooniseen hepatiitti D:hen ei ollut tehokkaita hoitovaihtoehtoja, BLV:n hyväksyminen perustui vain 1. vaiheen tutkimusten tietoihin, joihin osallistui rajoitettu määrä potilaita. Kahden viime vuoden aikana BLV:tä on alettu käyttää rajoitetuissa maissa, mukaan lukien Kreikka, ja siksi järjestelmällinen raportti tosielämän tiedoista BLV:stä kroonisessa hepatiitti D:ssä on erittäin tärkeä.

Tavoite:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida bulevirtidin (BLV) tehoa ja turvallisuutta kroonista hepatiitti D:tä sairastavilla potilailla, joita hoidetaan kreikkalaisissa maksakeskuksissa.

Potilaat - Hoito:

Tämä tutkimus sisältää kaikki aikuiset (>16-vuotiaat) kroonista hepatiitti D:tä sairastavat potilaat, joita seurataan missä tahansa osallistuvassa keskuksessa, jotka aloittivat BLV:n ennen tutkimussuunnitelman hyväksymistä. Siten päätökseen käyttää BLV:tä ei vaikuta potilaiden osallistuminen tutkimukseen. Kaikkia potilaita hoidetaan päivittäisillä 2 mg:n ihonalaisilla BLV-injektioilla joko nukleos(t)ide-analogin kanssa tai ilman sitä. Mukaan voidaan ottaa potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti pegyloitua interferoni-alfaa.

Osallistuvat keskukset:

Seuraavat keskukset on kutsuttu ja suostuneet osallistumaan HERACLIS-BLV-tutkimukseen:

1. Gastroenterologian osasto, Ateenan kansallisen & Kapodistrian yliopiston lääketieteellinen koulu, Ateenan yleinen sairaala "Laiko";
2. 2nd Department of Internal Medicine, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Ateena "Hippokration";
3. Gastroenterologian osasto, Ateenan yleinen sairaala "Evangelismos";
4. 4. sisätautien osasto, Ateenan yleinen sairaala "Evangelismos";
5. Yliopiston sisätautien osasto, yleis- ja syöpäsairaala Kifisian "Agioi Anargyroi";
6. Gastroenterologian osasto, "Agios Savvas" Ateenan yleinen syövänvasta-onkologinen sairaala;
7. Yleissairaala Nikaia-Pireus "Agios Panteleimon", yleinen sairaala Länsi-Attika Agia Varvara;
8. Sisätautien osasto, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital);
9. Gastroenterologian yksikkö, Ateenan yleinen sairaala "Alexandra";
10. Maksayksikkö, Euroclinic SA, Ateena;
11. Lääketieteen laitos ja sisätautien tutkimuslaboratorio, Thessalyn yliopiston lääketieteellinen korkeakoulu, Larissan yliopistollinen sairaala;
12. 2. sisätautien osasto, Thessalonikin Aristoteles-yliopisto, Thessalonikin yleinen sairaala "Hippokratio";
13. 4. sisätautien osasto, Thessalonikin Aristoteles-yliopisto, Thessalonikin yleinen sairaala "Hippokratio";
14. 1. sisätautien osasto, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis;
15. Gastroenterologian osasto, Patrasin yliopistollinen sairaala;
16. Gastroenterologian osasto, Ioanninan yliopistollinen sairaala;
17. Gastroenterologian ja hepatologian osasto, Heraklionin yliopistollinen sairaala Kreeta;
18. 1. sisätautien osasto, Rodoksen yleinen sairaala, Kreikka.

Hyväksynnät:

Jokaisen osallistuvan sairaalan eettinen komitea hyväksyy tämän ei-interventiotutkimuksen protokollan ja tietoon perustuvan suostumuksen. Kaikki potilaat allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen.

Päätepisteet:

Ensisijainen

• Seerumin HDV RNA:n lasku <2 log10 IU/ml ja normaali ALAT viikolla 48

Toissijainen

• Seerumin HDV-RNA:n lasku <2 log10 IU/ml ja normaali ALT viikolla 96
• Ei havaittavissa seerumin HDV RNA viikolla 48
• Ei havaittavissa seerumin HDV RNA viikolla 96

Ilmoittautuminen ja opintojen kesto:

Ilmoittautumisajan odotetaan kestävän 6 kuukautta; on arvioitu, että noin 60-80 potilasta otetaan mukaan. Vähimmäisseuranta on 24 kuukautta BLV:n puhkeamisen jälkeen, mutta ei-lopulliset tulokset ovat saatavilla aikaisemmin. Lopullisten tilastoanalyysien ja käsikirjoitusten valmistelun odotetaan kestävän 6 kuukautta. Opintojen kokonaiskestoksi on siis arvioitu 36 kuukautta.

Menetelmät – seuranta:

Potilaiden seuranta perustuu tavanomaisen kliinisen käytännön periaatteisiin olemassa olevien kansallisten kroonista hepatiitti D:tä sairastavien potilaiden hoitosuositusten mukaisesti. Näin ollen potilaiden osallistuminen tähän tutkimukseen ei vaikuta heidän hoidon standardikäytäntöön A ennalta määritelty. tapausraporttilomaketta (CRF) käytetään potilaiden tietojen keräämiseen ennen BLV-hoidon aloittamista. Sitten normaalit klinikka-laboratoriotiedot tallennetaan 6, 12, 18 ja 24 kuukauden BLV-hoidon kohdalla. Potilaiden tiedot eri käyntien aikana tallennetaan takautuvasti tai prospektiivisesti riippuen BLV:n kestosta, kun heidät sisällytettiin tähän tutkimukseen.

Tilastollinen analyysi:

Kaikki tiedot tallennetaan erityisesti suunniteltuun CRF:ään ja syötetään erityisesti suunniteltuun Excel-lomakkeeseen ja sitten SPSS-tietokantaan analyyseja varten.