Hellenische multizentrische klinische Real-Life-Studie zur Bulevirtid-Therapie bei chronischer Hepatitis D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Hintergrund:

Die Prävalenz einer Infektion mit dem Hepatitis-D-Virus (HDV) variiert stark zwischen verschiedenen Ländern und sogar zwischen verschiedenen Gebieten desselben Landes. In den letzten Jahrzehnten wurde berichtet, dass die Prävalenz von HDV-Infektionen in den meisten entwickelten Ländern zurückgegangen ist, während gleichzeitig die Prävalenz chronischer Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) zurückgegangen ist. Allerdings könnte die Migration aus Ländern mit hoher HDV-Prävalenz in Länder mit niedriger HDV-Prävalenz die HDV-Epidemiologie in den Industrieländern heute verändert haben. In Griechenland liegt die aktuelle Prävalenz von Antikörpern gegen HDV (Anti-HDV) bei HBsAg-positiven Patienten, die die Leberkliniken tertiärer Zentren aufsuchen, bei etwa 5–6 %.

Unabhängig von der HDV-Prävalenz in jedem Land gibt es sicherlich eine Unterdiagnose einer HDV-Infektion, da die Mehrheit der HBsΑg-positiven Fälle nicht auf HDV untersucht wird. Insbesondere in Griechenland übersteigt die Anti-HDV-Screeningrate von HBsAg-positiven Patienten in tertiären Leberzentren nicht 50 %, wobei es zwischen den verschiedenen Zentren große Unterschiede gibt.

Es ist allgemein bekannt, dass eine chronische HDV-Infektion die Prognose von HBsAg-positiven Patienten verschlechtert und das Risiko einer Progression zur Zirrhose und der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) erhöht. Daher kann es dramatische Folgen haben, wenn HDV-Patienten nicht diagnostiziert und daher nicht richtig behandelt werden. Bis vor Kurzem war pegyliertes Interferon-alfa (pegIFNa) das einzige Mittel, das zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis D eingesetzt werden konnte. Da pegIFNa Kontraindikationen und ein suboptimales Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil aufweist, konnten nicht alle Patienten mit chronischer Hepatitis D behandelt werden könnte in Behandlung bleiben. Darüber hinaus ist pegIFNa nicht bei allen Patienten wirksam, die eine solche Behandlung erhalten können, wohingegen ein großer Teil der Patienten nach dem Ende der pegIFNa-Behandlung Rückfälle erleiden wird.

Im Juli 2020 erteilte die Europäische Arzneimittel-Agentur eine bedingte Zulassung für die Verwendung von Bulevirtid (BLV) bei Patienten mit chronischer Hepatitis D. BLV hemmt den Eintritt von HBV und folglich von HDV in die Hepatozyten, indem es an NTCP (Na+-Taurocholat-Cotransport-Polypeptid) bindet und dieses inaktiviert oder Natrium/Gallensäure-Cotransporter), bei dem es sich um einen Gallensalz-Hepatozytentransporter handelt, der durch Wechselwirkung mit HBsAg auch als HBV/HDV-Eintrittstransporter dient. Aufgrund des Fehlens wirksamer Behandlungsmöglichkeiten für chronische Hepatitis D basierte die Zulassung von BLV nur auf Daten aus Phase-III-Studien mit einer begrenzten Anzahl von Patienten. In den letzten zwei Jahren wurde BLV in einigen wenigen Ländern eingesetzt, darunter auch in Griechenland. Daher ist die systematische Berichterstattung über reale Daten zu BLV bei chronischer Hepatitis D von großer Bedeutung.

Ziel:

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Bulevirtid (BLV) bei Patienten mit chronischer Hepatitis D zu bewerten, die in griechischen Leberzentren behandelt werden.

Patienten - Therapie:

In diese Studie werden alle erwachsenen (>16 Jahre alten) Patienten mit chronischer Hepatitis D einbezogen, die in einem der teilnehmenden Zentren beobachtet werden und vor der Genehmigung des Studienprotokolls mit der BLV begonnen haben. Daher wird die Entscheidung zur Verwendung von BLV nicht durch die Aufnahme des Patienten in die Studie beeinflusst. Alle Patienten werden täglich mit subkutanen BLV-Injektionen von 2 mg behandelt, mit oder ohne gleichzeitige Anwendung eines Nukleos(t)id-Analogons. Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von pegyliertem Interferon-alfa können eingeschlossen werden.

Beteiligte Zentren:

Die folgenden Zentren wurden eingeladen und haben sich bereit erklärt, an der HERACLIS-BLV-Studie teilzunehmen:

1. Abteilung für Gastroenterologie, Medizinische Fakultät der Nationalen und Kapodistrischen Universität Athen, Allgemeines Krankenhaus Athen „Laiko“;
2. 2. Abteilung für Innere Medizin, Medizinische Fakultät der Nationalen und Kapodistrias-Universität Athen, Allgemeines Krankenhaus Athen „Hippokration“;
3. Abteilung für Gastroenterologie, Allgemeines Krankenhaus Athen „Evangelismos“;
4. 4. Abteilung für Innere Medizin, Allgemeines Krankenhaus Athen „Evangelismos“;
5. Universitätsklinik für Innere Medizin, Allgemeines und Onkologisches Krankenhaus von Kifisia „Agioi Anargyroi“;
6. Abteilung für Gastroenterologie, Allgemeines Krebs-Onkologie-Krankenhaus „Agios Savvas“ in Athen;
7. Allgemeines Krankenhaus Nikea-Piräus „Agios Panteleimon“, Allgemeines Krankenhaus Westattikas Agia Varvara;
8. Abteilung für Innere Medizin, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital);
9. Abteilung für Gastroenterologie, Allgemeines Krankenhaus Athen „Alexandra“;
10. Lebereinheit, Euroclinic SA, Athen;
11. Abteilung für Medizin und Forschungslabor für Innere Medizin, Medizinische Fakultät der Universität Thessalien, Universitätsklinikum Larissa;
12. 2. Abteilung für Innere Medizin, Aristoteles-Universität Thessaloniki, Allgemeines Krankenhaus Thessaloniki „Hippokratio“;
13. 4. Abteilung für Innere Medizin, Aristoteles-Universität Thessaloniki, Allgemeines Krankenhaus Thessaloniki „Hippokratio“;
14. 1. Abteilung für Innere Medizin, Demokrit-Universität Thrakien, Alexandroupolis;
15. Abteilung für Gastroenterologie, Universitätsklinikum Patras;
16. Abteilung für Gastroenterologie, Universitätsklinikum Ioannina;
17. Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Heraklion, Kreta;
18. 1. Abteilung für Innere Medizin, Allgemeines Krankenhaus von Rhodos, Griechenland.

Zulassungen:

Das Protokoll und die Einverständniserklärung dieser nicht-interventionellen Studie werden von der Ethikkommission jedes teilnehmenden Krankenhauses genehmigt. Alle Patienten unterschreiben eine Einverständniserklärung.

Endpunkte:

Primär

• Serum-HDV-RNA-Abnahme um <2 log10 IU/ml und normale ALT in Woche 48

Sekundär

• Abfall der Serum-HDV-RNA um <2 log10 IU/ml und normale ALT in Woche 96
• Nicht nachweisbare Serum-HDV-RNA in Woche 48
• Nicht nachweisbare Serum-HDV-RNA in Woche 96

Einschreibung und Studiendauer:

Die Einschreibefrist beträgt voraussichtlich 6 Monate; Es wird geschätzt, dass etwa 60–80 Patienten aufgenommen werden. Die Nachuntersuchung erfolgt mindestens 24 Monate nach Beginn der BLV, nicht-endgültige Ergebnisse werden jedoch schon früher verfügbar sein. Die abschließenden statistischen Analysen und die Erstellung des Manuskripts werden voraussichtlich 6 Monate dauern. Somit wird die gesamte Studiendauer auf 36 Monate geschätzt.

Methoden – Nachbereitung:

Die Überwachung der Patienten basiert auf den Grundsätzen der klinischen Standardpraxis gemäß den bestehenden nationalen Empfehlungen für die Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis D. Daher hat die Aufnahme der Patienten in diese Studie keine Auswirkungen auf die standardmäßige klinische Praxis für ihre Behandlung A vordefiniert Das Fallberichtsformular (CRF) wird für die Erfassung der Patientendaten vor Beginn der BLV-Behandlung verwendet. Anschließend werden standardmäßige klinische Labordaten nach 6, 12, 18 und 24 Monaten BLV-Therapie aufgezeichnet. Die Patientendaten werden bei verschiedenen Besuchen retrospektiv oder prospektiv erfasst, abhängig von der Dauer der BLV bei ihrer Aufnahme in diese Studie.

Statistische Analyse:

Alle Daten werden in einem speziell entwickelten CRF aufgezeichnet und zur Analyse in ein speziell entwickeltes Excel-Formular und anschließend in die SPSS-Datenbank eingegeben.