HEllenic Multicenter ReAl-life CLInical Study for Bulevirtide Therapy in Chronic Hepatitis D: HERACLIS-BLV (HERACLIS-BLV)

Baggrund:

Forekomsten af ​​infektion med hepatitis D-virus (HDV) varierer meget mellem forskellige lande og endda mellem forskellige områder i det samme land. I løbet af de sidste årtier blev forekomsten af ​​HDV-infektion rapporteret at være faldende i de fleste udviklede lande parallelt med den faldende forekomst af kronisk infektion med hepatitis B-virus (HBV). Migration fra lande med høj HDV-prævalens til lande med lav HDV-prævalens kan dog have ændret HDV-epidemiologien i udviklede lande i dag. I Grækenland er den nuværende prævalens af antistoffer mod HDV (anti-HDV) ca. 5-6 % blandt HBsAg-positive patienter, som besøger leverklinikker på tertiære centre.

Uanset HDV-prævalens i et hvilket som helst land, er der bestemt underdiagnosticering af HDV-infektion, da størstedelen af ​​HBsΑg-positive tilfælde ikke screenes for HDV. Især i Grækenland overstiger anti-HDV-screeningsraten af ​​HBsAg-positive patienter, der ses på tertiære levercentre, ikke 50 %, hvilket har store variationer mellem forskellige centre.

Det er veletableret, at kronisk HDV-infektion forværrer prognosen for HBsAg-positive patienter, hvilket øger risikoen for progression til cirrhose og udvikling af hepatocellulært karcinom (HCC). Derfor kan der være dramatiske konsekvenser, hvis HDV-patienter ikke bliver diagnosticeret og dermed ikke behandles ordentligt. Indtil for nylig var pegyleret interferon-alfa (pegIFNa) det eneste middel, der kunne bruges til behandling af patienter med kronisk hepatitis D. Da pegIFNa har kontraindikationer og suboptimal sikkerheds- og tolerabilitetsprofil, kunne ikke alle kroniske hepatitis D-patienter behandles eller kunne forblive i behandling. Derudover er pegIFNa ikke effektivt hos alle patienter, der kan modtage en sådan behandling, hvorimod en stor del af patienterne vil opleve tilbagefald efter endt pegIFNa-behandling.

I juli 2020 gav Det Europæiske Lægemiddelagentur betinget godkendelse til brug af bulevirtid (BLV) til patienter med kronisk hepatitis D. BLV hæmmer indtrængen af ​​HBV og følgelig HDV i hepatocytterne ved at binde til og inaktivere NTCP (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide) eller natrium/galdesyre-cotransporter), som er en galdesalt-hepatocyttransporter, der også tjener som HBV/HDV-indgangstransporter ved at interagere med HBsAg. På grund af fraværet af effektive behandlingsmuligheder for kronisk hepatitis D, var godkendelsen af ​​BLV kun baseret på data fra fase ΙΙ forsøg, inklusive et begrænset antal patienter. I løbet af de sidste to år er BLV begyndt at blive brugt i begrænsede lande, herunder Grækenland, og derfor er den systematiske rapport af virkelige data om BLV ved kronisk hepatitis D af stor betydning.

Sigte:

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​bulevirtid (BLV) hos kroniske hepatitis D-patienter behandlet i græske levercentre.

Patienter - Terapi:

Denne undersøgelse vil omfatte alle voksne (>16 år) patienter med kronisk hepatitis D fulgt på et hvilket som helst af de deltagende centre, som startede BLV før godkendelsen af ​​undersøgelsesprotokollen. Beslutningen om at anvende BLV vil således ikke blive påvirket af patientoptagelsen i undersøgelsen. Alle patienter vil blive behandlet med daglige BLV subkutane injektioner på 2 mg, med eller uden samtidig brug af en nucleos(t)ide-analog. Patienter med samtidig brug af pegyleret interferon-alfa kan inkluderes.

Deltagende centre:

Følgende centre er blevet inviteret og accepteret at deltage i HERACLIS-BLV-undersøgelsen:

1. Institut for Gastroenterologi, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Athens "Laiko";
2. 2. afdeling for intern medicin, Medical School of National & Kapodistrian University of Athens, General Hospital of Athens "Hippokration";
3. Gastroenterologisk afdeling, General Hospital i Athen "Evangelismos";
4. 4. afdeling for intern medicin, General Hospital i Athen "Evangelismos";
5. Universitetsafdelingen for Intern Medicin, General and Oncology Hospital of Kifisia "Agioi Anargyroi";
6. Gastroenterologisk afdeling, "Agios Savvas" General Anticancer-Oncology Hospital i Athen;
7. General Hospital Nikaia-Piraeus "Agios Panteleimon", General Hospital of Western Attica Agia Varvara;
8. Internal Medicine Department, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital);
9. Gastroenterologisk enhed, General Hospital i Athen "Alexandra";
10. Leverenhed, Euroclinic SA, Athen;
11. Institut for Medicin og Forskningslaboratorium for Intern Medicin, School of Medicine ved University of Thessaly, University Hospital of Larissa;
12. 2. afdeling for intern medicin, Aristoteles-universitetet i Thessaloniki, Thessalonikis generelle hospital "Hippokratio";
13. 4. afdeling for intern medicin, Aristoteles Universitet i Thessaloniki, General Hospital i Thessaloniki "Hippokratio";
14. 1. afdeling for intern medicin, Democritus University of Thrace, Alexandroupolis;
15. Gastroenterologisk afdeling, Universitetshospitalet i Patras;
16. Gastroenterologisk afdeling, Universitetshospitalet i Ioannina;
17. Afdeling for Gastroenterologi & Hepatologi, Universitetshospitalet i Heraklion Kreta;
18. 1. afdeling for intern medicin, General Hospital of Rhodos, Grækenland.

Godkendelser:

Protokollen og det informerede samtykke til denne ikke-interventionelle undersøgelse vil blive godkendt af den etiske komité på hvert deltagende hospital. Alle patienter vil underskrive en informeret samtykkeerklæring.

Slutpunkter:

Primær

• Serum HDV RNA fald <2 log10 IE/ml og normal ALAT i uge 48

Sekundær

• Serum HDV RNA fald <2 log10 IE/ml og normal ALAT i uge 96
• Ikke-detekterbart serum HDV RNA i uge 48
• Udetekterbart serum HDV RNA i uge 96

Tilmelding og studievarighed:

Tilmeldingsperioden forventes at vare 6 måneder; det anslås, at ca. 60-80 patienter vil blive indskrevet. Minimumsopfølgningen vil være 24 måneder efter starten af ​​BLV, men ikke-endelige resultater vil være tilgængelige tidligere. Endelige statistiske analyser og manuskriptforberedelse forventes at vare 6 måneder. Den samlede studievarighed er således estimeret til at være 36 måneder.

Metoder - Opfølgning:

Patienternes overvågning vil være baseret på principperne for standard klinisk praksis i henhold til de eksisterende nationale anbefalinger for behandling af patienter med kronisk hepatitis D. Patienternes optagelse i denne undersøgelse vil således ikke påvirke standard klinisk praksis for deres behandling A foruddefineret. case report form (CRF) vil blive brugt til indsamling af patienters data før påbegyndelse af BLV-behandling. Derefter vil standard klinik-laboratoriedata blive registreret efter 6, 12, 18 og 24 måneders BLV-behandling. Patienternes data ved forskellige besøg vil blive registreret retrospektivt eller prospektivt afhængigt af varigheden af ​​BLV ved deres inklusion i denne undersøgelse.

Statistisk analyse:

Alle data vil blive registreret i en specifikt designet CRF og vil blive indtastet i en specifikt designet Excel formular og derefter SPSS database til analyser.