非活動性進行性多発性硬化症（CLASP-MS）に対するクラドリビンとプラセボの比較。 (CLASP-MS)

これは、非再発性二次進行性多発性硬化症を対象とした皮下クラドリビンのランダム化、プラセボ対照、二重盲検、多施設共同第 2 相研究です。 適格な患者は、1:1 の比率でランダムに割り当てられ、プラセボまたは体重 1 kg あたり 1.8 mg の用量でクラドリビンの皮下投与を受けます。 この研究は、スクリーニング、治療、追跡調査の 3 つの期間で構成されます。 スクリーニング中に、患者の適格性を評価します。 治療中、クラドリビンは5～6週間ごとに6回の来院で投与されます。 96週間の追跡期間中、安全性と有効性の評価は5回の来院で実施される。最初の来院はクラドリビンの最後の投与から4週間後に行われ、残りの来院は24週間ごとに行われる。

登録後に重度の再発または2回以上の非重篤な再発を起こした患者、または実質的な神経画像疾患活動性が4以上の患者には、盲検化を解除し、クラドリビンの全用量（クラドリビン群）または承認された薬剤（プラセボ群）による治療という救済オプションがあります。いずれかのスキャンで Gd+ 病変、いずれかの 2 つのスキャンで 3 つ以上の Gd+ 病変、3 つのスキャンで 2 つ以上の Gd+ 病変、またはベースラインと比較していずれかのスキャンで 9 つ以上の新規/拡大 T2 病変）。

すべての評価者は治療の割り当てについて知らされません。 すべての神経画像検査は、治療の割り当てについて知らされていない研究者によって中央神経画像診断ユニットで評価されます。

研究の種類: 介入（臨床試験） 計画登録: 188 人の患者 割り当て: 無作為化 マスキング: ダブル (参加者、研究者) 主な目的: 治療開始日: 2022 年 10 月

研究デザイン：私たちの研究は、1年以上再発を経験しておらず、神経画像検査で活動性病変の有無にかかわらずSPMS患者を対象に、皮下クラドリビンの安全性と有効性を評価することを目的としています。 研究はランダム化、プラセボ対照、二重盲検で行われます。 不活動性 SPMS に対しては承認された治療法がないため、比較対象としてプラセボが選択されました。 SPMS または免疫抑制剤の他の治療を受けている患者は含まれません。

研究は次の段階で構成されます。

1. スクリーニング段階（約4週間）
2. 治療段階では、患者はクラドリビン 1.8mg/kg またはプラセボのいずれか 1:1 の比率でランダム化されます (30 週間)
3. 追跡段階では、治療の安全性と有効性を確認するために、患者は 24 週間ごとに最長 122 週間追跡されます。

患者: 包含基準を満たし、除外基準を満たしていない 188 人の患者のグループが研究に登録されます。 すべての患者は、倫理委員会によって承認された書面によるインフォームドコンセントフォームに署名する必要があります。

盲検化: ランダム化と盲検化は、「二重評価者」アプローチによって行われます。 すべての現場には、盲検調査員と盲検調査員の 2 つのチームが配置されます。 盲検化された研究者には、主任研究者または治療研究者および評価研究者、ならびに盲検化された治療看護師が含まれます。 非盲検チームには、検査室の評価も担当するランダム化研究者と、薬剤の調製を担当する非盲検の看護師/薬剤師が含まれます。

介入：

実験アーム 薬物: 体重 1 kg あたり 1.8 mg の用量のクラドリビン。 クラドリビンは、5〜6週間ごとに6回の来院で皮下投与されます。

比較者: クラドリビンの皮下注射に一致するプラセボ。

フォローアップ: 患者は、介入薬の最後の投与から 24 か月にわたって 24 週間ごとに評価され、ベースライン来院されます。 評価には次のものが含まれます。

1. 病歴、併用薬、再発歴
2. 身体検査、神経学的検査
3. 臨床評価: EDSS、T25FWT、9-HPT、
4. MsQoL と CSSR スケール
5. 頭部および脊髄の MRI (ベースライン、頭部については 6 か月ごと、脊髄については 12 か月ごと)
6. 臨床検査およびバイオマーカーの評価（血液学、凝固、HIV 血清学、B 型および C 型肝炎ウイルスの血清学、結核検査（必要に応じてクォンティフェロン検査）、

主要エンドポイントは、最後の投与（24週目）と研究終了（122週目）の間の脳容積変化のパーセンテージとなります。 主要評価項目は、SPMS での研究を設計するために広く議論されている適応症に基づいて選択されました。 主な二次臨床エンドポイントは、拡張障害ステータススケール、計時25フィートウォーキング、および上肢機能を測定する9ホールペグテストで神経機能の変化を評価します。 認知機能の変化は、さまざまな神経心理学的検査によって評価されます。 主な二次神経画像診断エンドポイントには、コントラスト増強病変の数、T1 低点病変 (「ブラック ホール」) の数、および T2 病変の体積の変化が含まれます。 主な探索的エンドポイントは、脳神経画像上の QSM リム + 病変の変化です。これらの病変は、無傷の血液脳関門の背後で発生する可能性のある慢性くすぶる神経炎症のマーカーです。 脳組織損傷のマーカーであるニューロフィラメント軽鎖およびグリア線維性酸性タンパク質の濃度の変化が、主要な検査評価項目となる。 炎症性タンパク質バイオマーカーの探索的分析は、選択された患者の血清および脳脊髄液で実行されます (Luminex)。 この研究では、クラドリビンの安全性と生活の質に対するその影響が評価されます。

提案された介入は現在の証拠によって十分に裏付けられています。 クラドリビンは、無傷の血液脳関門を通過する数少ない薬剤の 1 つであり、中枢神経系に存在するリンパ球に作用することができます。 この研究では、クラドリビンが臨床的に疾患の進行を遅らせるかどうかを評価し、現在利用可能な疾患進行の最良の指標である脳および頸髄の萎縮および脱髄病変の数を使用します。 さらに、QSMrim+病変の存在が疾患の経過およびクラドリビンの治療効果と関連しているかどうかを評価します。 たとえば、クラドリビン治療中にこれらの病変の数が減少すれば、血液脳関門の背後での薬物の作用が裏付けられるでしょう。 QSMリム+病変とクラドリビンの治療効果との関連性は、抗炎症治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者のサブグループを選択するのに役立つ可能性がある。 血清バイオマーカーの測定により、末梢免疫系の活性化 (サイトカイン、ケモカイン) およびクラドリビンの治療効果 (NfL、GFAP) の評価が可能になります。 現在のプロジェクトの良好な結果により、第 3 相試験の計画が可能になります。 提案された研究の実際的な利点は、現在いかなる治療選択肢も受けられない SPSM 患者が、MS の他の治療法と比べて費用が大幅に安く、効果が期待できる治療法を受ける選択肢が得られることである。

背景: 多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系の最も一般的な慢性炎症性脱髄疾患であり、世界中で約 250 万人の患者がおり、そのうちポーランドの 4 万 5,000 人が含まれています。 ほとんどの患者は病気の初期に再発寛解型 MS (RRMS) を患っており、再発中に神経症状が現れ、症状が治まる場合があります。 この形態の疾患に対しては、疾患を修飾する治療法が多数あります。 RRMS の診断から数年後、病気は SPMS に進行し、再発とは無関係に障害が徐々に悪化します。 SPMS 患者は、移動制限 (歩行補助具や車椅子が必要)、認知障害 (職場や日常生活の管理が困難)、うつ病、痙縮による痛み、慢性疲労、括約筋制御の欠如、または性機能障害に苦しんでいます。 これらの患者は、より多くの医療支援（通院、リハビリテーション、入院）を必要とし、失業することが多く、RRMS 患者よりも生活の質が低くなります。 現在、欧州では SPMS 患者に対して 3 つの疾患修飾治療法が利用可能です: インターフェロン ベータ-1b (効果が低い)、ミトキサントロン (重篤な副作用)、およびシポニモド。 ただし、これらの薬剤は、活動性の疾患を有する患者、つまり、磁気共鳴画像法で再発または活動性の脳病変がまだ観察されている患者にのみ使用できます。 したがって、SPMS 患者の約半数は疾患を修飾する治療を受けることができません。 MS の病因に関する現在の理解では、病気の発症以来 2 種類の神経炎症が存在することが示唆されています。 1 型神経炎症は、血液脳関門の破壊と関連する、病原性リンパ球および自己抗体の急性の限局性浸潤を特徴とします。 このタイプの神経炎症は、再発やコントラスト増強病変の原因となる可能性があります。 タイプ 2 神経炎症は、閉鎖された血液脳関門の背後で起こる慢性のくすぶるプロセスであり、ゆっくりと拡大する髄膜の病変と濾胞様リンパ構造、および白質と皮質のびまん性の炎症性変化を特徴とします。 2 型神経炎症のその他の特徴には、ミクログリアおよびアストログリアの活性化、希突起膠細胞の成熟の遅延、および再ミエリン化の阻害が含まれます。 これらのプロセスは、再発とは無関係に病気の進行を引き起こします。 両方のタイプの神経炎症は疾患の発症以来同時に発生しますが、二次進行期ではタイプ 2 の神経炎症が優勢であると考えられています。 標準的な神経画像法では、2 型神経炎症に特有の病変を正確に特定することはできませんが、縦方向の脳萎縮と病変の拡大は間接的にその規模を測定できます。 新しいイメージング技術である定量的感受性マッピング (QSM) は、病変境界で活性なミクログリアに囲まれた慢性炎症性病変を示すことができます。 鉄負荷によるミクログリアは低信号のリムを形成するため、QSM 技術によって表示される可能性があります (リム + 病変)。 ただし、QSM は現在臨床現場では使用されていませんが、現在は臨床試験での使用が推奨されています。

現在利用可能な SPMS の疾患修飾治療は、1 型神経炎症のみまたは主に作用するため、再発または活動性病変のある患者に対してのみ承認されています。 クラドリビンはRRMSの治療薬として承認されています。 クラドリビンは、RRMS 患者の造影病変の数と再発頻度を大幅に減少させます (1 型神経炎症に対する効果)。 クラドリビンは無傷の血液脳関門を通って中枢神経系に浸透するため、クラドリビンは2型神経炎症、つまり三次リンパ構造を含む中枢神経系に存在する自己反応性リンパ球にも作用する可能性があります。 2 型神経炎症に対する効果は、クラドリビン治療後に RRMS および SPMS の患者においてオリゴクローナル バンドが消失するという観察によって裏付けられています。